免疫“双子星”获国家药品监督管理局批准用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗

　　该批准基于CheckMate-743临床试验数据，研究结果证实，接受欧狄沃联合逸沃治疗的患者总生存期显著优于标准化疗；这是肿瘤免疫治疗在该患者人群中首个获得阳性结果的III期临床研究

　　欧狄沃联合逸沃成为15年来首个为胸膜间皮瘤患者带来生存获益的新系统性疗法，打破多年无新药僵局

　　逸沃成为国内首个且目前唯一获批的CTLA-4抑制剂

　　（中国上海，2021年6月11日）百时美施贵宝今日宣布，欧狄沃?（纳武利尤单抗注射液）联合逸沃?（伊匹木单抗注射液）获中国国家药品监督管理局批准用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。这是双免疫联合治疗在国内获批的第一个适应证，标志着全球首个CTLA-4抑制剂逸沃正式登陆中国。

　　此次获批基于一项名为CheckMate-743的临床研究，这是首个且目前唯一证实一线双免疫治疗对比标准含铂化疗能够为所有恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者带来生存获益的随机、III期临床研究。研究结果显示，最短随访22个月时，在总人群中双免疫治疗组患者的中位OS为18.1个月，化疗组为14.1个月(风险比[HR]:0.74[96.6%置信区间]:0.60,0.91;p=0.002)。欧狄沃联合伊匹木单抗组患者2年生存率为41%，化疗组为27%。

　　组织学类型是恶性胸膜间皮瘤公认的预后因素，非上皮样组织类型通常预后更差。在CheckMate-743研究中，患者按组织学类型随机分层，使用欧狄沃联合逸沃治疗的非上皮样和上皮样胸膜间皮瘤患者的生存期均有改善，在非上皮样组织类型患者亚组中观察到的优势更大。在双免疫联合治疗组中，非上皮样组织类型患者的中位OS为18.1个月，而化疗组中对应患者的中位OS仅为8.8个月(风险比[HR]:0.46[95%置信区间]:0.31,0.68)。

　　CheckMate-743中国主要研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授表示：“恶性胸膜间皮瘤是一种具有高度侵袭性的罕见癌症，治疗选择十分有限。其发病与石棉暴露高度相关，大部分患者在确诊时已为晚期，5年生存率不足10%[1]。在所有的组织学类型中，非上皮样组织类型患者的预后更差[2]，患者亟需新的治疗方案以改善治疗效果，延长生存时间。作为15年来首个获批的系统性疗法，欧狄沃联合逸沃为非上皮样患者带来了两倍于化疗的总生存获益，使得患者长期生存成为可能，具有里程碑的意义，有望成为恶性胸膜间皮瘤新的标准治疗。“

　　在最新发布的《中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021年版)》[3]中，欧狄沃联合逸沃一线治疗非上皮样和上皮样胸膜间皮瘤成为唯一获得I级（１类证据）和II级推荐（２A类证据）的治疗方案。

　　欧狄沃联合逸沃是两种免疫检查点抑制剂的独特组合，分别靶向两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4）以帮助破坏肿瘤细胞，两者具有潜在的协同作用机制：逸沃能促进T细胞的激活和增殖，而欧狄沃帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞。逸沃激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞，帮助实现长期的抗肿瘤免疫反应。

　　广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长吴一龙教授表示：”欧狄沃联合逸沃通过潜在的协同作用为晚期恶性胸膜间皮瘤患者带来显著且持久的总生存获益，使得“去化疗”成为可能。在CheckMate-743研究中，欧狄沃（3mg/kg，每2周一次）联合逸沃（1mg/kg，每6周一次）一线治疗恶性胸膜间皮瘤的安全性特征与该联合治疗此前在其他瘤种研究中的安全性一致，包括肺癌一线双免疫治疗在内，实现了疗效和安全的平衡，预示着双免疫联合治疗在未来将有机会在不同瘤种中为中国患者带来获益。“

　　百时美施贵宝中国大陆及香港地区总经理陈思渊女士表示：“加速全球创新药物落地中国是百时美施贵宝矢志不渝的承诺。继在国内上市首个PD-1抑制剂‘欧狄沃’后，百时美施贵宝再次将全球首个CTLA-4抑制剂‘逸沃’带入中国，并不断通过科学改变患者的生命。未来，百时美施贵宝将继续探索免疫肿瘤治疗在不同瘤种中的应用，包括免疫联合治疗在内，以期为患者提供新的治疗选择。与此同时，我们将不断探索与中国政府、支付方及第三方机构的合作，通过创新的准入模式以及多元化的举措，共同提高双免疫治疗在国内的可及性。”

　　2015年10月，欧狄沃联合逸沃成为全球首个获得监管机构批准的免疫肿瘤联合治疗，目前已在全球超过50个国家和地区获批6个瘤种，涵盖肺癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌。

　　关于CheckMate-743

　　CheckMate-743是一项开放标签、多中心、随机III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）用于既往未经治疗的恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者（n=605）的治疗效果。该研究排除了间质性肺部疾病、活动性自身免疫疾病、临床需要接受系统性免疫抑制、以及出现活动性脑转移的患者。在该研究中，303例患者随机接受欧狄沃（3mg/kg，每2周一次）联合逸沃（1mg/kg，每6周一次）治疗，持续治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，最长治疗时间为24个月。302例患者随机接受顺铂（75mg/m2）或卡铂（AUC5）联合培美曲塞（500mg/m2）治疗，每3周一次，持续6个周期，或出现疾病进展或不可耐受的毒性。试验的主要终点为所有随机患者的总生存期（OS），其他疗效结局指标包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR），由盲态独立中心审查委员会（BICR）根据改良的RECIST标准进行评估。探索性终点包括安全性、药代动力学，免疫原性和患者报告的治疗结局。

　　关于恶性胸膜间皮瘤

　　间皮瘤是一种原发于间皮细胞的罕见且具有高度侵袭性的恶性肿瘤，中国每年确诊病例约为3,000例[1]，以胸膜间皮瘤为主[2]。其发病与石棉暴露高度相关[3]。因诊断延误，大多数患者在确诊时疾病已进展或发生转移[4]。恶性胸膜间皮瘤的预后一般较差，既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期在12至14个月之间，五年生存率约10%[5]。

　　关于欧狄沃?（纳武利尤单抗注射液）

　　欧狄沃是一种PD-1免疫检查点抑制剂，独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。这种通过利用人体自身免疫系统来抗击癌症的特性，使欧狄沃已成为多瘤肿的重要治疗选择。

　　基于百时美施贵宝在I-O治疗领域的科学专长，欧狄沃拥有全球领先的研发项目，涵盖多瘤肿的各期临床试验，包括Ⅲ期临床试验。截至目前，已有超过35,000名患者在临床研发项目中接受了欧狄沃的治疗。欧狄沃的临床试验有助于更深入地了解生物标志物对患者治疗选择的潜在提示作用，特别是识别不同PD-L1表达水平的患者如何能够从欧狄沃中获益。

　　2014年7月，欧狄沃成为全球首个获得监管机构批准的PD-1免疫检查点抑制剂，目前欧狄沃已在超过65个地区获得批准，包括美国、欧盟、日本和中国。2015年10月，欧狄沃与逸沃联合治疗黑色素瘤成为首个获得监管机构批准的免疫肿瘤（I-O）药物联合治疗方案，目前已在超过50个地区获得批准，包括美国和欧盟。

　　关于逸沃?（伊匹木单抗注射液）

　　逸沃是一种重组人源化单克隆抗体，可与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)结合。CTLA-4是一种T细胞活化的负调控因子，逸沃与CTLA-4结合后，能阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86的相互作用。阻断CTLA-4已被证明能够增强T细胞的活化和增殖，包括肿瘤浸润性效应T细胞的活化和增殖。抑制CTLA-4信号传导还可减弱调节性T细胞的功能，这可能有助于T细胞反应性（包括抗肿瘤免疫反应）的普遍提升。2011年3月25日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准逸沃（3mg/kg）单药疗法用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤患者。目前，逸沃已在50多个国家获批用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤。逸沃正在多个肿瘤类型中开展更广泛的探索。

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