乳腺癌18大进展一文全汇总！这些临床研究将改变治疗格局！

　　2021年6月9日ASCO正式落幕，小编一共汇总了乳腺癌三大分型共18个研究进展，总体篇幅较长，请各位读者仔细阅读~

　　HR阳性篇

　　一、新型CDK4/6抑制剂SHR6390纳入突破性治疗，PFS超过8个月！

　　Dalpiciclib（SHR6390）是恒瑞研发的口服、高效、选择性的小分子CDK4/6抑制剂，属于化药1类新药。在这项随机、双盲、3期试验中纳入了361例HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。符合条件的患者按2:1随机分配SHR6390片或安慰剂，每28天为一个治疗周期，每三周停药一周，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。

　　结果显示：中位随访10.5个月，相比安慰剂组，SHR6390片明显改善患者PFS超过8个月（分别为15.7个月[95％CI11.1-NR]vs7.2个月[95％CI5.6-9.2]；HR=0.42[95％CI0.31-0.58]；P＜0.0001），疾病进展或死亡风险降低58%（HR0.42[95%CI0.31-0.58]；P<0.0001）。

　　OS数据尚不成熟，共记录25例死亡。最常见的3或4级AE（发生率3％）为中性粒细胞减少症（84.2％vs0％）和白细胞减少症（62.1％vs0％）。SHR6390联合氟维司群组因不良事件导致治疗中断的发生率为2.5%，而安慰剂联合氟维司群组为3.3%。两组严重不良事件发生率分别为5.8%和6.7%。

　　恒瑞SHR6390片使HR阳性患者PFS得到显著改善，且安全性可控。该研究结果支持SHR6390片联合氟维司群或将成为内分泌治疗后复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一种新的治疗选择。

　　3月17日，CDE已将恒瑞医药的CDK4/6抑制剂SHR6390片联合氟维司群用于经内分泌治疗后进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的复发或转移性乳腺癌的适应症拟纳入突破性治疗，期待它的正式上市。

　　二、PALOMA-3数据更新：随访73.3个月，哌柏西利联合氟维司群5年OS率为23.3%

　　PALOMA-3研究是一项国际随机，双盲，安慰剂对照试验。共入组521例HR+/HER2-先前接受过内分泌治疗的乳腺癌患者。按2：1随机接受哌柏西利（125mg/天，口服3周，每日一次，连续21天，停药1周，周期28天）+氟维司群（剂量为500mg，根据护理标准，肌内注射，前三次注射每14天一次，之后每28天一次）或安慰剂+氟维司群。

　　结果显示：中位随访73.3个月后，OS持续得到改善，HR达0.806（95%CI，0.654-0.994；单侧P=0.0221）；与安慰剂相比，哌柏西利联合氟维司群组显著延长了患者无进展生存期（PFS）。哌柏西利联合氟维司群组的5年OS率为23.3%（95%CI18.7-28.2），安慰剂联合氟维司群组为16.8%（95%CI11.2-23.3）。除了内分泌耐药或曾接受过化疗的患者外，在多数亚组中均观察到了OS改善。

　　目前有18例患者仍在接受治疗，包括15例（4.3%）接受哌柏西利联合氟维司群治疗，3例（1.7%）接受安慰剂联合氟维司群治疗。哌柏西利联合氟维司群组和安慰剂联合氟维司群组中分别有20例（7.5%）和32例（22.2%）患者还接受了后续的CDK4/6抑制剂治疗。

　　总结：超过5年超长随访，哌柏西利联合氟维司群在HR阳性乳腺癌患者中显示出持续的OS获益，彰显了CDK4/6抑制剂可靠的疗效和良好的安全性。

　　三、结果爆阴！维奈托克未能改善HR阳性患者ORR

　　对于ER阳性、HER2阴性MBC患者，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗(ET)是标准的一线治疗，而单剂ET则是二线治疗。尽管如此，大多数患者仍在进展。一种新的治疗靶点是抗凋亡蛋白BCL2，它在约85%的原发性ER阳性乳腺癌中过表达。维奈托克（venetoclax）是一种有效的选择性BCL2抑制剂，在既往接受过ET的ER阳性和BCL2阳性MBC患者中具有良好的临床活性。

　　VERONICA（NCT03584009）是一项针对ER阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者使用维奈托克联合氟维司群对比氟维司群单药的II期研究。入组患者是年龄≥18岁的ER阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌女性患者，她们在曾接受过≤2线ET且未曾接受过化疗，并且在CDK4/6抑制剂治疗（既往接受≥8周的治疗）期间/之后经历了疾病的复发/进展。研究者们将患者按1：1的比例随机分配至维奈托克（口服；每天800mg）+氟维司群（肌注；500mg，第1周期的第1天和第15天；随后的28天周期的第1天）或氟维司群单药，治疗直至疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意、死亡或预定的研究结束。

　　截止日期：2020年8月5日，103例患者被随机分配。维奈托克联合氟维司群组的中位PFS为2.69个月（95%CI1.94–3.71），而氟维司群单药组为1.94个月（1.84–3.55）（分层危险比：0.94[95%CI0.61–1.45]），6个月PFS率分别为12.3%和18.8%。与ITT人群相比，BCL2高和低的亚组的CBR和PFS结果相似。维奈托克联合氟维司群组的ORR为3.9%，而单独使用氟维司群组的ORR为5.9%，并且由所有PR组成。

　　在维奈托克联合氟维司群组观察到的AE与它们各自的安全性特征一致。OS数据尚未成熟（事件/患者比率为35.0%）；维奈托克联合氟维司群组的中位OS为16.99个月，而单药氟维司群组未达到（分层风险比：2.06[1.04-4.09]）。值得注意的是，无论BCL-2表达如何，在各亚组之间观察到相似的CBR和PFS。

　　总结：与氟维司群单药相比，维奈托克联合组报告的死亡人数更多。

　　四、一线治疗HR+乳腺癌：“去化疗”方案更优？

　　sysucc-002是一项开放标签、非劣效性、3期、随机、对照试验。旨在比较曲妥珠单抗联合内分泌治疗或化疗一线治疗HR+/HER2+转移性乳腺癌。患者被随机分配（1：1）接受曲妥珠单抗联合化疗（CT组）或内分泌治疗（ET组）。主要终点是无进展生存率，危险比(HR)的非劣效性上缘为1.35。

　　2013年9月16日～2019年12月28日，一共有392例患者纳入了研究，ET组和CT组分别纳入了196例患者，两组雌激素受体阳性（ER+）和孕激素受体阳性（PR+）的患者均为157例（80.1%），两组既往接受过抗HER2治疗的例数分别为41例（20.9%）和48例（24.5%）。

　　结果显示：在意向治疗人群中，CT组的中位PFS为14.8个月（95%CI12.8-16.8），ET组为19.2个月（95%CI16.7-21.7）（HR=0.88,95%CI0.71-1.09；非劣效性<0.0001）；两组总生存（OS）的HR值为0.82（95%CI0.65-1.04）。

　　与ET组相比，CT组的中毒发生率明显较高，包括：白细胞减少（98[50%]vs6.6%）、恶心（93%[47%]vs24[12%]）、疲劳（47%[24%]vs31[16%）、呕吐（45[23%]vs12[6%]）、头痛（65[33%]vs24[12%]）和脱发（125[64%]vs8[4%]）。

　　总结：曲妥珠单抗加内分泌疗法在激素受体阳性和HER2阳性的转移性乳腺癌患者中临床疗效不亚于曲妥珠单抗加化疗，且毒性降低。曲妥珠单抗加内分泌治疗可提供更方便的治疗，且患者的治疗耐受性更佳。

　　五、罗氏新型口服SERD类药物GDC-9545：氟维司群不再是一枝独秀

　　Giredestrant（GDC-9545）是一种高效的非甾体口服SERD，通过与ER强效结合，导致ER无法激活靶向基因的转录，并促使ER蛋白降解，从而更彻底地阻断ER信号传导，抑制肿瘤细胞增殖；这一效果不受ESR1突变状态的影响。

　　入组的患者为晚期ER+/HER2-乳腺癌，既往接受过≥2线治疗（必须包括内分泌治疗）。在每个28天周期的第1至28天，患者接受10、30、90、100或250mgGDC-9545。截止至2020年7月31日，平均剂量强度为98％；无不利事件（AEs）导致研究药物戒断；没有发生剂量限制毒性（DLTs）；未达到最大耐受剂量；安全性见下表。

　　最常见的不良事件为：疲劳（22例21%）、关节痛（18例17%）和恶心（17例16%）；主要为1/2级。相关3级不良事件不常见。在所有剂量下都能观察到客观反应和CB。

　　总结：单剂给药耐受性良好，无DLT。不良事件通常等级较低，并与ETs的预期不良事件相一致。

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