食管鳞癌一线迎“无化疗”时代：全人群获益+长期缓解

　　传统化疗存在较大的不良反应，告别化疗一直是众多肿瘤患者和医生的心愿。随着免疫治疗的兴起，化疗的地位有所下降，但在现阶段化疗仍无法完全被取代。例如，在中国高发的食管鳞癌治疗中，化疗仍扮演着“基石”的角色，目前获批的一线免疫疗法均需要联合化疗使用。

　　可喜的是，就在近期的2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，晚期食管鳞癌迎来了一线“无化疗”的首个重大突破，重磅研究CheckMate-648数据显示：O药（纳武利尤单抗）联合伊匹木单抗的双免疫“无化疗”组合（O+Y）一线治疗晚期食管鳞癌，对比化疗取得了全人群OS获益、不论PD-L1表达的优效结果，这也是食管鳞癌一线首个III期“无化疗”成果。此外，研究的另一免疫治疗组：O+化疗组也同样取得了全人群OS的显著获益，未来有望为不同患者提供更多治疗新选择。

　　创新“食”代

　　O+Y组

　　引领一线“去化疗，全人群OS获益

　　CheckMate-648研究是一项评估以纳武利尤单抗（O药）为基础的两种免疫联合方案，对比单纯化疗用于晚期或转移性食管鳞癌一线治疗的III期临床研究，两组的治疗方案分别为：

　　全球首个PD-1抑制剂O药+化疗（5-氟尿嘧啶+顺铂）

　　全球首个双免疫治疗O药联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（O+Y）

　　研究共纳入970名先前未经治疗且不可手术的晚期或转移性食管鳞癌患者，其中亚洲患者占比达70%（包括中国大陆患者），样本规模在食管鳞癌免疫治疗领域创下纪录。这也是首个且目前唯一评估双免疫“无化疗”方案（O+Y）联合一线治疗晚期食管鳞癌的III期临床研究。

　　CheckMate-648研究设计

　　此前，O+Y组合已被证明在6大癌种的治疗中可带来显著生存获益。在CheckMate-648中，这一免疫“双子星”组合再度不负众望，收获了全人群OS显著获益的结果：

　　所有随机患者中，O+Y组中位OS为12.8个月，化疗组为10.7个月（HR0.78,98.2%CI:0.62-0.98,p=0.011），差异具有统计显著性

　　O+Y组全人群OS

　　除了OS外，O+Y还在多个数据方面带来惊喜，展现出这一“无化疗”组合的独有优势：

　　长期缓解：O+Y组所有患者的中位缓解持续时间（DoR）可达近一年（11.1个月），显著优于化疗（7.1个月），表现出双免疫疗法一旦起效，长期深度缓解的优势。

　　有效率不劣于化疗：O+Y组所有患者的ORR为28%，与单纯化疗组相当（27%），表明通过联合PD-1与CTLA-4抑制剂两种免疫疗法，可以在“去化疗”之余也同时获得较好的有效率。

　　O+Y组全人群ORR/DoR

　　安全性可靠：O+Y组3/4级不良事件发生率仅为32%，低于化疗组为36%。CheckMate-648采取的O药联合小剂量伊匹木单抗（1mg/kg,Q6W）的用药策略已在多项III期临床研究中被证实安全可行，可以在取得疗效的同时最小化不良反应，凸显“无化疗”的优势。

　　以上数据表明，O+Y用于晚期转移性食管鳞癌一线治疗，可带来优于当前标准化疗的显著临床获益。这一成果有望将晚期癌症一线“去化疗”的浪潮首次拓展至食管癌领域，为患者带来“无化疗”的福音。

　　“食”不可挡

　　O+化疗组

　　经典组合稳中求进，ORR近2倍于化疗

　　在CheckMate-648的O+化疗组方面，这一经典组合延续了先前一线治疗胃癌/食管腺癌/胃食管连接部癌的姊妹研究CheckMate-649中的优效表现，在所有人群中对比单纯化疗取得OS优效，且具有统计显著性：

　　O+化疗组的中位OS为13.2个月，显著优于单纯化疗组的10.7个月（HR0.74,99.1%CI:0.58-0.96,p=0.0021）

　　O+化疗组全人群OS

　　针对PD-L1表达≥1%的患者，O+化疗获益更大，中位OS可达15.4个月，超出化疗6.3个月之多（化疗组：9.1个月），这也是目前报道的食管鳞癌免疫一线治疗III期研究中取得的最长OS结果。

　　不仅如此，O+化疗对比单纯化疗也取得了具有临床意义的客观有效率（ORR）提升，在所有患者中的ORR可达47%，近两倍于单纯化疗（27%），提示PD-1抑制剂与化疗之间同样存在协同效应，在标准化疗基础上加入O药可显著提升有效率。

　　O+化疗组全人群ORR/DoR

　　“食”代先锋

　　全球首个

　　辅助、一线治疗，均有显著生存获益的免疫治疗

　　上消化道癌症是O药的传统强势领域。近年来，O药在食管癌领域迎来丰收，在此之前已陆续收获了多项食管癌领域重磅成果：

　　CheckMate-649研究证实了O药抗联合化疗一线治疗晚期食管腺癌可带来显著OS与PFS获益。基于这一结果，在最新版《CSCO食管癌诊疗指南》中，O药联合化疗成为了首个且目前唯一被推荐用于食管腺癌一线治疗的免疫疗法。

　　CheckMate-577研究证实，O药辅助治疗经新辅助同步放化疗和手术切除的食管癌及胃食管连接部癌，可使患者无病生存期（DFS）翻倍。就在5月，经FDA批准，O药成为全球首个且目前唯一用于上述人群的免疫辅助治疗。

　　本次CheckMate-648的阳性结果进一步完善了O药在食管癌领域的临床证据，证明了其用于从食管癌早期到晚期一线治疗，以及用于不同病理类型的患者，均可带来临床获益。不仅如此，免疫“双子星”O+Y取得的食管癌一线首个“无化疗”成果有望为这一领域开辟全新的方向，为更多患者提供“无化疗”的新选择。

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