八大靶点+PDL1获一线常规检测推荐 吹响精准诊疗时代号角

　　非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗可谓发展迅猛，日新月异。跟进前沿动态、兼具权威，NCCN指南已经成为全球医患共同关注的热点，也是NSCLC治疗的风向标。NCCN非小细胞肺癌指南在2021年已经更新至第五版。都有哪些更新要点？一起来学习一下吧。

　　更新一：

　　KRAS跻身晚期NSCLC一线常规检测推荐八大靶点蔚为壮观！

　　以基因为导向的合理化、个性化靶向治疗，成为NSCLC的研究热点，尤其是以EGFR和ALK为靶点的药物的发现，在NSCLC个体化治疗的发展中具有里程碑的意义。而此次NCCN指南，在晚期初治非小细胞肺癌患者治疗环节，推荐对于非鳞非小细胞肺癌，又新增KRAS的检测。形成了晚期非鳞癌初PDL1外的八大必查基因检测。靶向队伍进一步扩大！对于检测阳性的患者，优先选用靶向治疗！

　　更新二：

　　AMG510成为KRASG12C推荐方案

　　大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，50%的结肠癌和25%的肺癌。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS突变频率更是超过EGFR和ALK，虽然EGFR-TKI和ALK-TKI均已经发展至第三代，但针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS，却一度无药可用，使KRAS成为不可成药的靶点。

　　2021年5月29日，Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRASG12c突变的NSCLC患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！本次更新也推荐AMG-510作为KRASG12c突变的NSCLC）患者系统治疗后进展患者的治疗方案。

　　AMG-510获批是基于CodeBreak100研究数据。CodeBreaK100研究最新数据显示，中位随访12.2个月后，在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解和43例部分缓解，sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为10个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。

　　更新三：

　　新增EGFR20ins治疗方案最难突变迎来新进展！

　　EGFR是肺癌患者再熟悉不过的用药靶点，特别是针对EGFR19del、21号外显子L858R及T790M等经典突变，目前已获批1代、2代及3代EGFR靶向药物。除了之外，0.1%-4%的肺癌患者也会发生EGFR外显子20插入突变（EGFR20Ins），该突变对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，一线治疗主要以铂类化疗为主，后续如何治疗EGFR20ins一直是临床悬而未决的热点问题。

　　2021年5月21日，FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant(amivantamab-vmjw，JNJ-6732)上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。

　　此次指南更新也增加了EGFR20ins治疗，将amivantamab作为系统治疗（铂类化疗或免疫治疗）进展后患者的后续治疗选择（2A类）。

　　FDA批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050mg剂量，体重≥80kg患者的剂量为1400mg。

　　中位随访9.7个月后，客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。

　　进一步分析显示，ctDNA或具有一定的疗效预测作用，Amivantamab对不同插入区域EGFR20ins均被证实有效。其中HelicalRegion（n=1）ORR高达100%；NearLoop(n=54)ORR为41%；FarLoop(n=8)ORR为25%。

　　amivantamab在安全性方面基本可控，≥3级治疗相关不良反应发生率为16%，最常见的不良反应：皮疹，与输液有关的反应，指甲或脚趾甲周围的皮肤感染，肌肉和关节疼痛，呼吸急促，恶心，疲劳，小腿或手或面部肿胀，溃疡。口腔，咳嗽，便秘，呕吐和某些血液检查的变化。

　　八大靶点治疗方案一览

　　除了上述KRAS和20ins两个靶点的重大更新，我们一起回顾一下晚期NSCLC一线推荐检测的八大靶点治疗方案。

　　1.EGFR

　　一线全身治疗前发现EGFR19del和L858R突变

　　首选方案：奥希替尼（1类）；

　　其他方案：厄洛替尼（1类）或阿法替尼（1类）或吉非替尼（1类）或达克替尼（1类）；

　　或厄洛替尼+雷莫芦单抗，厄洛替尼+贝伐珠单抗。

　　一线全身治疗时发现EGFR19del和L858R突变

　　完整的计划内全身治疗，或中断治疗采用奥希替尼（首选）或厄洛替尼或阿法替尼或吉非替尼或达克替尼或厄洛替尼+雷莫昔单抗或厄洛替尼+贝伐珠单抗（2B类）。

　　一代、二代TKI进展的患者，若无症状或有脑部转移或寡转移，考虑局部治疗治疗如立体定向放疗；可继续行阿法替尼、吉非替尼、达克替尼或厄洛替尼±雷莫芦单抗/贝伐单抗；如果检测T790M突变，可选择奥希替尼（1类）。

　　如果多发转移灶，则进行T790M检测，阳性首选奥希替尼。

　　2.ALK

　　一线全身治疗前发现ALK突变

　　首选方案：阿来替尼（1类），布加替尼（1类），劳拉替尼（1类）；

　　其他方案：塞瑞替尼（1类）；

　　一定条件下可用方案：克唑替尼（1类）。

　　一线全身治疗时发现ALK突变

　　可继续行系统治疗然后采用靶向治疗，如阿来替尼（优选）、布加替尼、劳拉替尼或塞瑞替尼、克唑替尼。

　　一代克唑替尼耐药无症状或脑转移可以考虑继续采用局部治疗如立体定向放疗或继续采用克唑、阿来、布加替尼或塞瑞；脑转移可考虑立体定向放疗或阿来、布加替尼、塞瑞；寡转移可采用局部治疗如立体定向放疗或手术，或继续采用克唑替尼；多发转移可选择阿来、布加或塞瑞。

　　二代阿来、塞瑞、布加耐药无症状、脑转移或寡转移可以考虑继续采用局部治疗如立体定向放疗或继续采用阿来、塞瑞、布加或劳拉替尼；多发转移可选择劳拉替尼。

　　3.ROS1

　　一线全身治疗前发现ROS1突变

　　首选方案：克唑替尼或恩曲替尼；

　　其他方案：塞瑞替尼。

　　一线全身治疗时发现ROS1突变

　　可维持原治疗或改用克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼。

　　一线用药进展后推荐劳拉替尼或其他系统治疗手段。

　　4.MET

　　一线全身治疗前发现met14跳跃突变

　　首选方案：卡马替尼、特波替尼；某些情况下可选择克唑替尼。

　　一线全身治疗时发现met14跳跃突变

　　可维持原系统治疗或改用卡马替尼、特波替尼或克唑替尼。

　　5.BRAF

　　一线全身治疗前发现BRAFV600E突变

　　首选方案：达拉菲尼+曲美替尼；

　　其他方案：维莫非尼；

　　一定条件下可用方案：初始的全身治疗方案。

　　一线全身治疗时发现BRAFV600E突变

　　可维持原治疗或改用达拉菲尼+曲美替尼。

　　6.RET

　　一线全身治疗前发现RET突变

　　首选方案：Pralsetinib或Selpercatinib；

　　其他方案：凡德替尼或Cabozantinib。

　　一线全身治疗时发现RET突变

　　可维持原治疗或改用Pralsetinib(优选)或Selpercatinib(优选)或凡德替尼、Cabozantinib。

　　7.NTRK

　　一线全身治疗前发现NTRK1/2/3融合

　　首选方案：拉罗替尼或恩曲替尼；

　　一线全身治疗时发现NTRK1/2/3融合

　　可维持原治疗或改用拉罗替尼或恩曲替尼。

　　PDL1表达指导的免疫治疗方案

　　对于驱动基因阴性、晚期患者，根据PDL1表达水平，指南推荐不同的免疫治疗方案。

　　PDL1≥50%

　　首选方案：帕博利珠单抗单药（1类）、帕博利珠单抗卡铂或顺铂+紫杉醇（1类）、阿替利珠单抗单药（1类）、Cemiplimab单药（1类）;

　　其他推荐：阿替利珠单抗+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇（1类）；阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇（1类）；纳武利尤单抗+伊匹木单抗+卡铂或顺铂+紫杉醇（1类）；有时也可用纳武利尤单抗+伊匹木单抗（1类）。

　　PDL1在1%——50%

　　首选方案：帕博利珠单抗+卡铂或顺铂+紫杉醇（1类）;

　　其他推荐：阿替利珠单抗+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇（1类）；阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇（1类）；纳武利尤单抗+伊匹木单抗+卡铂或顺铂+紫杉醇（1类）；有时也可用纳武利尤单抗+伊匹木单抗（1类）或帕博利珠单抗单药（2B类）。

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