两大PD1进军MSI-H/dMMR型肿瘤 开启中国免疫治疗新时代！

　　随着精准诊疗的发展，肿瘤治疗不在仅仅依托于“癌种“和“病理类型”，以“分子指标为导向”的泛癌种治疗模式逐渐成为大势所趋。以PD-1/L1为代表的免疫治疗对肿瘤的临床治疗产生了巨大影响。多年来，研究人员一直探索免疫治疗的最佳受益人群，近日，K药在国内获批用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的，转移性或不可切除高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型（MSI-H/dMMR）结直肠癌患者的一线治疗；替雷利珠单抗用于治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR型实体瘤患者的新适应症上市申请获受理，中国免疫治疗将进入新时代！

　　MSI-H/dMMR

　　——泛癌种分子靶标

　　MSI-H型癌细胞拥有比正常细胞更多的遗传标记物，被称之为“微卫星”。它们是短的重复性DNA序列。通常当细胞复制DNA时会修复错配的DNA，拥有大量微卫星的癌细胞可能在这一功能上有缺陷（也被称之为错配修复缺陷，或dMMR）。MSI-H/dMMR肿瘤最常见于子宫内膜癌、结直肠癌和胃肠癌，也可能出现在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及胸腺癌患者中。

　　K药引领MSI-H/

　　dMMR指导的免疫治疗

　　2017年5月，FDA批准帕博利珠单抗（K药）用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体肿瘤患者，这是第一次按照biomarker而非特定瘤种批准适应症。也正式从官方层面开创了分子标志物引导的泛癌种治疗时代！

　　2020年6月29日，美国国家食品药品监督管理局（FDA）批准K药用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR型结直肠癌（mCRC）患者的一线治疗。这是FDA首个批准单药用于一线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌的PD-1抑制剂。

　　K药获批、替雷利珠单抗获受理

　　开启中国免疫治疗新时代！

　　1.K药

　　近日，K药在国内获批用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的，转移性或不可切除MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗。此次获批是基于一项大型的全球多中心临床研究KEYNOTE-177的数据，研究共纳入307例初治MSI-H/dMMR的IV期结直肠癌患者，随机分至两组：A组（153例）患者接受帕博利珠单抗200mgQ3W；B组（154例）患者接受标准治疗方案mFOLFOX6/FOLFIRI±贝伐珠单抗/西妥昔单抗Q2W。研究主要终点为PFS和OS，次要终点为ORR和安全性。

　　根据2021ASCO大会上公布的最新结果，截至2021年2月19日，K药组和化疗组中位PFS16.5个月和8.2个月，K药在MSI-H/dMMR肠癌一线治疗中完胜标准化疗。

　　生存期结果显示，K药组中位生存期尚未达到，化疗组为36.7个月，K药组和化疗组3年生存率分别为61%和50%。

　　这是中国乃至全球，唯一获批MSI-H/dMMR晚期结直肠癌一线治疗的免疫疗法，标志着国内肠癌治疗领域正式开启了免疫治疗时代。

　　2.替雷利珠单抗

　　2021年6月8日，百济神州宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已受理其抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗用于治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的新适应症上市申请。

　　此项新适应症上市申请基于一项单臂、多中心、开放性的2期临床试RATIONALE209（NCT03736889）结果。该试验旨在评估替雷利珠单抗单药治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者的有效性和安全性，有80例中国患者入组，结直肠癌49例、子宫内膜癌15例、胃癌和胃食管结合部癌9例、小肠腺癌3例，壶腹癌、宫颈癌、卵巢癌、肾透明细胞癌各1例。

　　主要终点是基于独立IRC根据RECIST1.1版评估结果确定的客观缓解率（ORR）。

　　2021ASCO上公布的结果显示：结直肠癌患者ORR为39.1%，DCR为71.7%；非结直肠癌患者ORR为57.1%，DCR为71.7%71.4%。

　　MSI-H/dMMR是迄今为止，对免疫治疗疗效预测价值最高的泛瘤种生物标记物。已有大量循证医学证据表明，免疫疗法在MSI-H/dMMR患者治疗中具有极为显著的临床获益。尽管MSI-H/dMMR实体瘤患者的免疫治疗获得国内外临床指南的一致推荐。但中国MSI-H/dMMR实体瘤患者在今年才迎来第一个获批适应症的的PD1。相信随着更多研究数据的涌现和免疫治疗经验的不断积累，MSI-H/dMMR患者的治疗模式将迎来更大改变。

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