BRAF突变和RET融合导致奥希替尼耐药的时空异质性

　　近期《JCOPrecisionOncology》报道了一例EGFR突变NSCLC患者，女性，55岁，无吸烟史，右下肺肿块直径7.1cm，伴随骨，肝和脑转移。肝转移病灶穿刺显示TTF-1阳性，但病理组织不够用于基因检测。外周血游离DNA二代测序（Guardant360）结果为EGFRDel19突变，等位基因分数（AF）60.8%。

　　※治疗经过

　　奥希替尼一线治疗，80mg每天一次，接近完全缓解，不良反应仅轻微皮疹。15月后，影像复查发现肝和骨新增多发转移，见图1A和B。

　　外周血游离DNA二代测序结果为EGFRDel19突变和CCDC6-RET融合。肝转移病灶穿刺结果为肺腺癌，EGFRDel19突变和CCDC6-RET融合。

　　奥希替尼80mg每天一次，联合塞尔帕替尼（Selpercatinib，LOXO-292）80mg每天二次，耐受性良好。一个月后影像复查，肝转移病灶完全缓解，但骶骨病灶继续进展并伴有疼痛，见图1C和D。

　　再次做外周血游离DNA二代测序，结果为EGFRDel19突变和BRAFV600E突变，而CCDC6-RET融合未检出。

　　对骶骨病灶进行为期二周的调强放疗，疼痛和病灶缓解。外周血游离DNA二代测序结果全阴。患者继续奥希替尼联合塞尔帕替尼，6个月时仍维持稳定。

　　※讨论

　　BRAF突变和RET融合都是奥希替尼耐药机制之一，奥希替尼联合RET抑制剂或联合BRAF/MEK抑制剂是有效治疗方案。

　　但本例患者为同时存在BRAF突变和RET融合，联合使用过多药物有风险，而使用局部治疗更有吸引力。

　　EGFR突变NSCLC患者接受靶向治疗后，出现混合响应（mixedresponse）较为常见，即体内一部分病灶缩小，另外一部分病灶增大，标准治疗方案为化疗。但对于某些患者，联合局部治疗后继续原靶向药物可能是更合适的选择。

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