宫颈癌治疗迎来免疫新时代 一线、二线均取得重大进展

　　近日，FDA授予PD1单抗balstilimab（巴替利单抗）生物制剂许可申请（BLA）的优先审查，适应症为化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌。目标日期为2021年12月16日，K药宫颈癌一线数据曝阳，让宫颈癌治疗迎来免疫高光时刻。宫颈癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，目前晚期宫颈癌的治疗包括化疗和抗血管治疗和免疫治疗等，在中国尚未有免疫药物获批，亟需创新疗法改善治疗现状。

　　Balstilimab战绩喜人｜

　　此次BLA提交是基于欧洲肿瘤内科协会（ESMO）的NCT03495882、NCT03104699中期实验研究数据，该研究两组患者分别接受单剂bal3mg/kgq2w（NCT03104699）或联合抗CTLA-4的zalifrelimab（zal）1mg/kgq6w（NCT03495882）。

　　1、单药

　　该项实验，共选取161名患者，在长达24个月的试验周期中，每隔2个星期以3mg/kg的剂量给药。

　　试验的主要终点是独立审查委员会的ORR和RECISTv1.1标准，而关键的次要终点包括DOR、PFS和OS。

　　结果显示，在改良治疗意向(mITT)人群（n=160）中，单药balstilimab引起的ORR为14%（95%CI，10%-21%），CR率为2%，PR率为12%。在PD-L1阳性（n=99）的患者中，ORR为19%（95%CI，13%-28%）；PD-L1阴性（n=42）患者中，ORR为10%（95%CI，4%-22%）。在以前接受过至少1次化疗的患者亚组（n=138）中，该药物实现的ORR为13%（95%CI，8%-20%），其中CR和PR率分别为2%、11%。在PD-L1阳性(n=84)和阴性PD-L1(n=37)的患者中，这些比率分别为18%(95%CI,11%-27%)和8%(95%CI,3%-21%)。

　　2、联合CTLA4抑制剂

　　在联合试验中，balstilimab每隔2周以3mg/kg的剂量与zal联合应用开展复发转移性宫颈癌的2期临床试验。在mITT人群（n=143）中与zalifrelimab联合时，ORR为22%（95%CI，16%-29%）；CR率为6%，PR率为16%。在PD-L1阳性(n=79)患者和阴性（n=36)的患者中，这些比率分别为27%(95%CI,19%-37%)和11%(95%CI,4%-25%)。在既往接受过至少1线化疗的患者亚组（n=119）中，双联疗法的ORR为20%（95%CI，14%-28%），CR为5%，PR为15%。在PD-L1阳性的患者中（n=61），联合用药的ORR为26%（95%CI，17%-38%）。在PD-L1阴性的患者中（n=33），联合药物的ORR为9%（95%CI，3%-24%）。

　　该研究49名患者则接受联合zal1mg/kgq6w（NCT03495882）用药。其中30%的患者在bal和35%bal/zal试验（所有等级）和严重（3+级）中分别有13和15名免疫相关不良事件（AE）。Bal中22位患者和bal/zal中15位患者中止治疗。据了解，Bal试验中没有与治疗相关的死亡，bal/zal试验中有2例（肾炎；肺炎）。

　　主要终点是通过独立审查根据RECIST1.1评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性和DOR。研究结果显示两项试验均对治疗耐受良好。

　　｜宫颈癌的免疫治疗发展史｜

　　宫颈癌作为一种恶性妇科肿瘤，根据国际癌症研究机构数据库显示，2018年就约有569,000例新发宫颈癌病例和311,000例死亡病例。早期治疗手段主要为化疗、放疗及手术。自抗血管生成抑制剂应用以来，在过去五年中，复发性及晚期宫颈癌的疗效有所改善。晚期患者的中位总生存时间（mOS）可以达到16.8月。

　　随着近几年医学的发展，免疫抑制剂已然成为了研究者们高度期待的宫颈癌潜在治疗方法。在2020年一篇文章中就提到了著名的KEYNOTE-158临床试验，经过试验证明帕博利珠单抗在宫颈癌中具有明显效果，并获得了FDA的批准，文章中还就宫颈癌未来的治疗方式主要为免疫联合治疗给予了高期待。

　　2018年6月Keytruda（帕博利珠单抗）就获得美国FDA加速批准。k药是第一个获批治疗晚期宫颈癌的PD-1免疫疗法。K药治疗的ORR为14.3%，而在PD-L1阴性（CPS＜1）的患者中没有观察到治疗反应。

　　近日，关于K药研究也有了新进展。可与含铂化疗联用（加或不加贝伐珠单抗）可用于一线治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌患者。根据Ⅲ期KEYNOTE-826试验(NCT03635567)数据，对比同类含铂治疗，这种联合疗法的OS和PFS有很大提高。

　　2020年4月，FDA授予了balstilimab治疗复发或转移性宫颈癌的快速通道资格（FTD）。在此次提交的BLA中，相比前期的试验数据，还增加了一项2期单臂临床试验的数据。经过对比试验数据发现，balstilimab具有区别于其他抗PD-1抗体的差异化特征。在PD-L1阳性肿瘤患者中，ORR为20%；在所有肿瘤（PD-L1阳性和阴性）患者中，ORR为15%，中位缓解持续时间（DOR）为15.4个月。

　　但是，在此药治疗下的复发性或转移性宫颈癌患者的预后很差，因其治疗方法有限，导致生存率低。只有一部分复发或转移性宫颈癌患者能从中受益。balstilimab目前还在进行临床试验，作为单药疗法和在II期临床中与Agenus公司抗CTLA-4抗体zalifrelimab（泽弗利单抗）联合用药，用来治疗复发/转移性宫颈癌。

　　2020年6月，贝达药业宣布与Agenus达成合作，取得在中国区域内单用或联合其他药物治疗的独家开发权（除膀胱内给药）以及使balstilimab（巴替利单抗）和zalifrelimab（泽弗利单抗）商业化的权利。

　　作用机理

　　今年6月，贝达药业宣布收到国家药品监督管理局（NMPA）签发的《药物临床试验批准通知书》，balstilimab单独或联合zalifrelimab治疗晚期宫颈癌的临床试验已获得NMPA批准。

　　｜针对宫颈癌治疗的研究从未停歇！｜

　　Seagen与GenmabA/S开发的一款抗体偶联药物(ADC)tisotumabvedotin目前正在接受美国FDA的优先审查。该药是一种靶向组织因子（TF）的ADC药物，II期临床中治疗复发性或转移性宫颈癌女性的ORR为24%、中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月。

　　tisotumabvedotin作用机制

　　放眼现代医学，免疫疗法已经成为多种癌症的新兴疗法，在未来也必要发挥更重要的作用。大量良好的试验数据也为复发或转移的晚期宫颈癌患者带来了新的希望。但是，与其他类型的癌种相比，针对宫颈癌的III期临床试验仍相对较少，仍然需要进一步的探索。

　　本文版权归找药宝典所有