肝癌再现新疗法，细胞免疫再添治愈可能

　　近10年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤治疗上的“异军突起”，无论是进口还是国产药物都取得了长足的进步。随着免疫治疗“如火如荼”地发展，越来越多的患者，将晚期难以治愈癌症的希望寄托在免疫检查点抑制剂上。但免疫治疗仍不可避免地存在耐药而导致的疾病进展。至此，细胞免疫疗法顺势而生。

　　目前来看，细胞免疫疗法的肝癌项目多处于临床I-II期，靶点较为集中，针对GPC-3靶点的药物最多，其次为CEA靶点和AFP靶点；作用机制主要为CAR-T，TCR-T细胞疗法和NK细胞疗法的研究相对较少。在刚刚过去的2020ASCO会议上，也有两款CAR-T细胞疗法治疗晚期肝癌数据公布，均针对GPC3靶点，高效低毒，助力中国肝癌患者治疗。

　　首个中国CAR-T研究，后线保底治疗晚期肝癌，疾病控制率达近80%

　　GPC3在肝细胞癌(HCC)中高表达，是肝癌免疫治疗的一个有前途的靶点。Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞，拟用于治疗难治性/复发性肝细胞癌(HCC)。与传统的CAR-T细胞比较，Ori-CAR-001有明显更高的记忆干细胞比例，抵抗免疫负环境，可显著提高CAR-T细胞的扩增和维持，从而提高其抗肿瘤功效。

　　这是一个开放标签，剂量递增的研究，截至2021年3月10日，共有11名患者纳入本研究。所有受试者均为晚期HCC，既往化疗、TACE和靶向治疗均失败。除1例B期(中期)外，所有受试者均为BCLCC期(晚期)HCC。所有受试者均有多发性病变，其中6例(54%)有远处转移。

　　研究结果显示，2名受试者提前退出，无法进行评估。在9例可评价受试者中，4例获得部分缓解(PR)，3例获得稳定疾病(SD)，2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%，疾病控制率为77.8%。

　　在数据截止时，一例患者的部分缓解持续时间超过6个月，细胞治疗输注后一个月肿瘤体积减少超过80%。(截至2021年6月，该患者疾病控制时间已超过8个月，随访仍在进行中)。

　　另一例疗效优异的为晚期弥漫性大肝癌患者，在放疗、靶向药物和12次TACE治疗失败后入组本研究，肿瘤反应良好。该患者在注射CAR-T细胞后的第28天，靶肿瘤病灶直径从基线时的133mm减少到9mm，减少幅度超过93%。目前，患者正在接受CAR-T细胞输注后3个月的评估，MRI扫描显示肿瘤反应接近完全。此外，患者AFP水平也逐渐下降，从基线值80000ng/ml下降至1148.9ng/ml（第1个月）和746.7ng/ml（第3个月），展示了Ori-CAR-001在晚期肝癌患者中重要的初步疗效。

　　安全性方面，在11例患者中，Ori-CAR-001CAR-T输注显示了良好的安全性和耐受性。细胞因子释放综合征(CRS)9例(7例1~2级，2例4级)，经类固醇和托珠单抗治疗均得到缓解，未观察到神经毒性。

　　四代CAR-GPC-3T细胞疗法新数据公布，未来肝癌细胞免疫再添一员猛将

　　GPC3是肝癌免疫治疗的一个有希望的靶点。临床前研究显示，联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂(mTKIs)和GPC3靶向的CAR-T疗法增强了CAR-T细胞的抗肿瘤作用。第4代CAR-GPC3T细胞共同表达了一个转录因子。

　　在这项单臂、开放标签、首个人体I期试验中，研究了自体4G-CAR-GPC3T细胞用于GPC3+重度预处理的晚期HCC患者的安全性和抗肿瘤活性。6例既往重度治疗的GPC3+HCC患者：所有患者接受了≥2种系统治疗；均为BCLCC期，HBV相关，有肝外转移，4个基线AFP>400ng/ml。所有患者均在淋巴清除预处理后接受4G-CAR-GPC3T细胞输注，4例患者联合TKIs，其中1例患者接受半剂量索拉非尼，3例患者接受半剂量瑞戈非尼。

　　研究显示，未发生与治疗相关的死亡或神经毒性，最常见的3级不良事件是血液毒性，主要是由于淋巴系统衰竭，患者在治疗后2周内恢复。1名患者获得部分反应，并在18周后持续缓解。客观有效率(ORR)为16.7%，疾病控制率(DCR)为50%。中位无进展生存期(mPFS)为4.2个月。

　　目前对于复发/难治性肝细胞癌尚无有效的治疗方法，肿瘤微环境等诸多挑战难以克服，限制了细胞治疗实体肿瘤的疗效。然而，上述两款靶向GPC-3的CAT-T疗法在复发/难治性HCC患者中，显示了目前可用的药物无法达到的安全性和抗肿瘤活性水平。目前，我司也对接到了“代靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3（GPC3）自体CAR-T细胞注射液治疗晚期肝细胞癌的I期临床试验”，感兴趣的患者可以点击文末“阅读原文”报名。

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