四代EGFR靶向药研发火热 谁能先解决三代耐药问题？

　　目前，我们已发现的肺癌的驱动基因已达数十种。在这数十种中，EGFR基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌中最常见，中国患者突变率35-40%。

　　作为肺癌「黄金」突变，EGFR是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一。一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代药物阿法替尼、达克替尼，三代药物奥希替尼、阿美替尼等给无数患者带来希望。最新的FLAURA研究中国数据显示：晚期患者直接使用三代药物奥希替尼，中位生存期高达38.6个月，是首个一线单药治疗EGFR突变阳性NSCLC，OS超过3年的临床研究结果。

　　但是，EGFR靶向药总有一天会耐药，一代、二代靶向药耐药后可再次进行基因检测，若有T790M突变可口服三代靶向药如奥希替尼。然而，三代药物耐药后该怎么办？

　　9种四代EGFR靶向药新进展

　　临床一线使用中，平均20个月左右，第三代靶向药就会出现耐药。而耐药的原因非常复杂，主要有MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、C797S突变、小细胞肺癌转化等。其中，C797S继发性突变是奥希替尼耐药的主要原因之一，可占15%。

　　针对三代药物耐药问题，四代EGFR靶向药已在研发或临床试验当中，初步结果显示有一定疗效，有望近年上市。笔者结合相关研究及文献进行总结。

　　1、EAI045

　　EAI045被誉为全球第一个EGFR「第四代」抑制剂，也是全球第一个EGFR异位型抑制剂。美国哈佛大学医学院癌症研究所的MichaelJ.Eck教授研究团队早在2016年8月世界顶尖学术杂志《nature》就发表文章，宣布了一种能够克服奥希替尼耐药的新一代靶向药，该药就是EAI045。

　　研究发现，EAI045和西妥昔单抗联合：小鼠模型中，有效率接近80%。但是EAI045有个较大的缺陷，即必须和西妥昔单抗联合使用才能显示出药效。虽然对野生型EGFR具有很好的选择性，但是西妥昔单抗在临床上使用时会出现脱靶现象，会对野生型EGFR产生毒副作用，目前该药已停止研发。

　　鉴于此，该研究团队又在EAI045基础上开发出新型的变构抑制剂JBJ-04-125-02。

　　2、JBJ-04-125-02

　　为了提高EAI045的活性和单独用药能力，MichaelJ.Eck教授研究团队以其为母核，再次对药物进行优化，得到了药效高、毒性小、对EGFR突变有效的新型变构抑制剂—JBJ-04-125-02。

　　研究者测试了EAI045、JBJ-02-112-05及JBJ-04-125-02三种药物在Ba/F3细胞系中对L858R，L858R/T790M及L858R/T790M/C797S突变的抑制能力。结果显示，JBJ-04-125-02是唯一一个单独使用就有抑制作用的药物，与其他药物相比也是最有效的，且对C797S基因突变的抑制能力最强。在体内，JBJ-04-125-02对L858R/T790M/C797S三突变模型小鼠同样有效，治疗4周后便可见明显的肿瘤缩小，并可将药效维持到治疗的第15周。

　　值得注意的是，JBJ-04-125-02联合奥希替尼在多种小鼠模型中均能更有效地抑制肿瘤的生长，且显著地缩小肿瘤体积。此研究为第四代EGFR靶向药的发展奠定了基础，希望在不久的将来可以进入临床实验。

　　3、BLU945

　　BLU945是BlueprintMedicines公司研发的专门针对于奥希替尼耐药后继发的T790M/C797S共发突变及其他T90M耐药突变的四代EGFR-TKI药物。目前BLU-945已在ClinicalTrials登记一项1/2期临床研究（NCT04862780），预计于2021年6月30日开始。

　　图片来源：Insight数据库（https://db.dxy.cn/v5/home）

　　在细胞系试验中，针对同时携带EGFR敏感突变（19缺失突变或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变，三重突变的细胞系，BLU-945对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药，都要高出1000-2000倍。

　　在动物试验中，针对携带三重突变的肺癌小鼠：单用第三代靶向药已经无效，小鼠体内的肿瘤生长速度和进展程度已经基本等同于未接受药物治疗的小鼠；如果接受BLU-945治疗，小鼠体内的肿瘤能保持基本稳定、或者持续缩小；而如果接受BLU-945联合奥希替尼治疗，小鼠体内的肿瘤迅速缩小，直至完全消失。

　　4、TQB3804

　　TQB3804是由我国正大天晴研发的第四代口服EGFR靶向药，前期实验结果显示，对于因C797S突变耐药的患者，TQB3804效果显著。

　　该药除了可以解决奥希替尼耐药，还对1/2代TKI耐药后的T790M双重突变有疗效。研究显示，该药对于d746-750(19del)/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50值为0.46、0.13、0.26及0.19nM，提示对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力。

　　TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中，都能较好地延缓肿瘤的增长，而奥希替尼却无法阻止C797S肿瘤的生长。

　　目前TQB3804的I期研究（NCT04128085）计划招募30例受试者，口服给药28天，每日一次，主要研究者为吴一龙教授。

　　5、CH7233163

　　与奥希替尼不同的是，CH7233163以非共价键结合方式作用于EGFRDel19、L858R和T790M，并不受C797S突变的干扰，而且对野生EGFR抑制较弱。

　　体外肿瘤细胞株实验结果显示，CH7233163在EGFR三基因突变/EGFR单、双活化突变上展现一定的潜力。体外小鼠实验结果显示，CH7233163对EGFR三基因突变、EGFR单、双活化突变也取得很好的疗效。

　　在Del19/L858R/T790M、L858R/T790M突变和Del19的小鼠身上，均可以看到，CH7233163应用后，均可明显观察到肿瘤体积的缩小。虽然是临床前研究，CH7233163研究结果的公布，也让我们看到四代EGFR-TKI的希望。

　　6、BBT-176

　　BBT-176是一款创新EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它的设计旨在抑制携带C797S突变的EGFR。研究显示，BBT-176在携带包括C797S在内的三重突变（Del19/T790M/C797S，和L858R/T790M/C797S）的异种移植动物模型中表现出强力的抗癌活性。

　　而且，BBT-176与抗EGFR抗体联用，活性显著增强。目前，BridgeBiotherapeutics公司正在开展一项I/II期临床，探索BBT-176单药及联合利妥昔单抗的安全性、耐受性、和疗效。

　　7、BPI-361175

　　2021年2月25日，CDE官网显示，贝达药业1类新药BPI-361175片用于治疗携带EGFRC797S突变及其他EGFR相关突变的晚期非小细胞肺癌等实体瘤的药品临床试验申请获得批准。

　　临床前数据显示，BPI-361175体内外生物学活性一致，能有效抑制携带EGFRC797S突变肿瘤细胞的增殖，并在多个携带EGFR相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。

　　据Insight数据库显示，目前信达生物已经在国内启动I/II期研究，目前尚未招募。

　　8、U3-1402

　　U3-1402由日本第一三共株式会社研发，属于抗体偶联药物（antibodydrugconjugate，ADC）。U3-1402主要由作用于HER3抗体Patritumab和细胞毒药物DX-8951（依喜替康，拓扑异构酶抑制剂）组成，通过胱氨酸残基偶联。

　　在2021年ASCO大会上，U3-1402的一期研究数据更新，截至2020年9月24日，一期临床试验（NCT03260491）中57例NSCLC患者接受了U3-14025.6mg/kg每三周一次的治疗，之前均接受过EGFRTKI治疗，86%奥希替尼，91%含铂化疗，40%免疫治疗，中位治疗线程4，脑转移27例（47%）。

　　经确认的客观有效率39%，疾病控制率72%，中位缓解持续时间6.9个月，中位无进展生存期8.2月。其中44例之前接受过奥希替尼和含铂化疗的患者，经确认的客观有效率39%，疾病控制率68%，中位缓解持续时间7.0个月，中位无进展生存期8.2月。

　　在EGFRC797S突变、MET基因扩增、HER2突变和BRAF融合患者中均观察到肿瘤部分缓解。

　　据Insight数据库显示，目前第一三共共有四项U3-1402的临床试验正在进行中，适应症除了肺癌还有乳腺癌、结直肠癌。

　　图片来源：Insight数据库（https://db.dxy.cn/v5/home）

　　9、JNJ-61186372（JNJ-372）

　　在2019ASCO年会上，EGFR及cMET双抗新药JNJ-372研究I期结果公布。研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。

　　结果显示，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变、MET扩增、既往对奥希替尼耐药。JNJ-372通过双靶点抑制，对EGFR-TKI耐药后继发的多种突变类型都展现了疗效，并且耐受性良好（3级及以上的不良反应发生率只有9%），有望成为今后攻克EGFR耐药的新星。

　　总结

　　从2003年吉非替尼问世，开启了第一代EGFR靶向药治疗NSCLC的新篇章，到如今第四代EGFR靶向药已箭在弦上，蓄势待发。在这十几年的时间里，医学界在癌症靶向治疗上取得了巨大的突破性进展。

　　让我们共同期待第四代EGFR抑制剂及多种新药步入临床研究，解决耐药这一世界难题，造福更多的肺癌患者。

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