免疫新辅助治疗引领早期NSCLC治疗变革

　　2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在万众瞩目中落下帷幕，作为全球首个证实新辅助免疫联合治疗能够为可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者病理完全缓解（pCR）带来显著改善的随机、III期临床研究，CheckMate-816在本次大会进一步公布了研究的手术治疗结局。值此手术结局发布之际，找药宝典特邀中南大学湘雅医院胸外科副主任高阳教授就CheckMate-816手术治疗结局数据进行了深入探讨。

　　“O”药引领免疫治疗关口前移

　　肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第一位，其中80%-85%的患者为非小细胞肺癌（NSCLC）。以纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃，也称“O”药）为代表的免疫药物开启了我国肿瘤治疗的新时代。目前，免疫治疗已经成为驱动基因阴性晚期NSCLC的标准治疗方案。

　　早期NSCLC患者可以通过手术治疗，但仍有部分患者在术后会复发转移，因此免疫治疗关口前移、应用于早期可手术患者成为了近年来的研究热点。CheckMate-159研究和NADIM研究已分别证实，纳武利尤单抗单药和在纳武利尤单抗基础上联合含铂化疗，用于早期患者新辅助治疗的疗效。

　　独占鳌头！

　　NSCLC首个化免联合新辅助III期研究惊艳登场

　　2020年10月，III期临床研究CheckMate-816达到病理完全缓解（pCR）的主要研究终点，该研究结果于2021年4月在美国癌症研究协会(AACR)年会上公布，证实欧狄沃联合化疗作为新辅助治疗能够为非小细胞肺癌患者带来获益。该研究是首个也是目前唯一证实免疫检查点抑制剂联合化疗能够为非小细胞肺癌患者带来获益的III期临床研究。

　　CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。研究纳入358例Ib至IIIa期的可切除NSCLC患者，术前随机接受欧狄沃（360mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。主要研究终点是pCR率（pCR即经盲态独立病理审核后手术切除标本中未发现癌细胞）和无事件生存期（EFS），关键次要终点包括总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR，MPR即手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到≤10％），以及至死亡或远处转移的时间。

　　结果显示，意向治疗人群（ITT人群）中术前接受纳武利尤单抗和化疗组的pCR率分别是24%VS2.2%（比值比[OR]13.94，99%置信区间[CI]：3.49-55.75;p<0.0001），pCR率翻了十倍不止，以压倒性的优势达到主要研究终点。

　　关键次要研究终点MPR翻四倍！(36.9%vs8.9%;比值比[OR]5.70,99%置信区间[CI]:3.16-10.26)，安全性特征与过往研究一致，未发现新的治疗相关不良事件类型。。

　　10倍的pCR率、4倍的MPR率，让CheckMate-816成为业内关注的焦点，在关注化免联合新辅助治疗是否能够为患者带来获益的同时，化免联合新辅助治疗是否会对患者后续的手术治疗造成影响同样是业界关注的焦点。

　　乘风破浪！

　　CheckMate-816交出满分手术结局答卷

　　化免联合用于新辅助治疗是否会影响后续的手术治疗呢？此次公布的CheckMate-816手术治疗结局数据就是强有力的答案。

　　1、不影响手术治疗

　　从本次ASCO大会公布数据来看，术前接受纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗组最终手术率分别为83%vs75%，术前采用化免联合新辅助治疗并未降低手术率，反而手术率略高于化疗组。两组中位手术时间分别为184min和217min,提示术前化免联合新辅助并未增加手术难度或延长手术时间。

　　进一步分层分析显示，无论疾病分期如何，化免联合新辅助治疗手术结局一致。

　　两组手术延迟比例分别为21%和18%，无统计学差异。

　　2、不影响手术治疗方式及程度

　　在ITT人群中，化免联合新辅助组、化疗组开胸手术比例、微创比例、中转开胸比例分别为59%vs63%、30%vs22%、11%vs16%；在IIIA期患者中，两组微创比例、中转开胸分别为30%vs19%和11%vs20%。提示化免联合新辅助并未增加开胸手术治疗比例，反而增加IIIA期患者微创治疗比例、降低中转开胸率。

　　作为CheckMate-816的参研单位，中南大学湘雅医院胸外科具有丰富的临床经验。高教授分享道：“微创手术由于创伤小、恢复快，是目前早期肺癌治疗中首选的手术方式。在我们收治的患者中，采用化免联合进行新辅助的患者，90%以上会选择微创手术，中转开胸率不足10%。从目前的经验来看，化免联合新辅助不会影响早期可手术NSCLC患者的治疗。这不仅体现在治疗方式上，也体现在治疗程度上。”

　　无论是ITT人群还是IB/IIA、IIIA期患者，化免联合新辅助组肺叶切除率略高于化疗组，全肺切除率略低于化疗组，差异不具有统计学意义。

　　且化免联合新辅助组R0手术切除率也略高于化疗组。提示术前行化免联合进行新辅助治疗并未增加手术难度。

　　注：R0切除是镜下无肿瘤残余，并且切缘阴性，是肿瘤手术治疗的理想状态。

　　高阳教授也指出：“很多患者、医生对化免联合新辅助治疗存在一定的误区，认为术前进行免疫治疗会增加肺门结构周围纤维化，不利于后续手术的进行，或者增加手术难度，但不管是从临床经验上看，还是从大样本随机对照的CheckMate-816研究的手术结局数据看，化免联合新辅助都不会影响患者手术治疗，甚至还会提高R0切除率。”

　　3、病理缓解深度更强

　　在术前接受纳武利尤单抗联合化疗或单用化疗的患者中，原发肿瘤床的中位残余存活肿瘤(RVT)细胞分别为10%和74%，IB/IIA、IIIA期患者中位RVT比例分别为28%vs79%和8%vs70%，证明化免联合新辅助具有更好的病理缓解深度，且不论分期如何。

　　4、安全性可控

　　术后90天对患者手术相关并发症进行评估，提示化免联合新辅助并未增加手术并发症，两组所有等级不良反应（AE）和3-4级AE发生率分别是41%vs47%和11%vs15%。

　　高阳教授结合其临床经验指出：“在早期可手术切除的NSCLC患者手术之前采用纳武利尤单抗联合化疗治疗，相较于新辅助化疗并未增加不良反应发生率。在临床实践中，有极个别的患者发生免疫相关的不良反应，但不良反应是可控、可逆的，经过积极治疗后不影响后续的手术治疗和预后。”

　　继往开来！

　　早期NSCLC治疗迎新变革长生存可期

　　高阳教授表示：“CheckMate-816研究手术治疗结局数据显示，化免联合新辅助并未降低手术切除率、增加手术难度及术后不良反应或改变手术方式，是早期NSCLC免疫治疗史上里程碑。新辅助治疗获得成熟的长期生存数据往往需要数十年，但从目前10倍于化疗的pCR率上看，最终OS数据也是值得期待的，有望改变未来的临床实践，为更多早期NSCLC患者带来更好的生存获益！”

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