前列腺癌药物市场2029年将达301亿美元：AR靶向疗法占58%

　　文章来源：医药魔方Pro

　　前列腺癌是男性最常见的癌症，也是导致全球男性癌症死亡的第二大原因。大多数前列腺癌患者被诊断为局部疾病并接受根治性治疗，因此生存率很高(接近100%)。然而，近10%的患者会出现癌症转移，这些患者预后不良，5年生存率约为30%。

　　6月18日，Nature Reviews Drug Discovery杂志上一篇文章分析了前列腺癌药物市场，主要涉及当前疗法、新兴疗法、市场指标三个部分。

　　当前疗法

　　激素类药物是前列腺癌治疗的主要手段，在从早期局部疾病到远端转移性疾病的各个阶段都被常规使用。雄激素剥夺治疗(ADT)是最常见的激素治疗形式，其在药理学上可以通过促黄体素释放激素激动剂或拮抗剂和/或抗雄激素来实现，此外还可以通过睾丸切除手术来实现。然而，大多数患者最终会发展为去势抵抗前列腺癌(CRPC)，即尽管通过ADT达到去势后血清睾酮水平，但疾病仍在进展。

　　由于雄激素受体(AR)在CRPC中保持活性，抑制AR信号的新型药物已经被开发出来。醋酸阿比特龙 (Zytiga，强生) 和恩扎卢胺 (Xtandi，辉瑞/安斯泰来) 是最早获批的 (分别在2011年和2012年) 用于转移性CRPC (mCRPC) 的AR靶向疗法，都属于一线标准疗法。2018年，AR靶向疗法的使用扩展至非转移性CRPC，与ADT、阿帕他胺 (Erleada，杨森)、恩扎卢胺和达罗他胺 (Nubeqa，拜耳医药保健) 联用。

　　醋酸阿比特龙、恩扎卢胺和阿帕他胺 (均与ADT联合使用) 也是转移性激素敏感型前列腺癌 (mHSPC) 的标准疗法。达罗他胺也在mHSPC的III期开发中。

　　其他治疗mCRPC的药物还包括化疗药物多西他赛和卡巴他赛 (Jevtana，赛诺菲)，它们传统上用作症状性疾病的二线疗法。多西他赛也被用于治疗高发病率的mHSPC或快速进展的无症状mCRPC。

　　Radium-223 (Xofigo，拜耳医疗保健公司) 是一种α-particle-emitting放射性药物，适用于有症状的骨转移的CRPC，但不适用于内脏转移，这个窄标签限制了它的使用。

　　Sipuleucel-T (Provenge，Dendreon) 是一种自体治疗性疫苗，在美国被批准用于无症状或症状轻微的未接受过化疗的mCRPC，但是它的作用很小。

　　2020年，FDA批准两种PARP抑制剂用于mCRPC，这是继AR靶向疗法后取得的新进展。Olaparib (Lynparza，阿斯利康/默沙东) 被批准用于有害的生殖系或体细胞同源重组修复基因突变患者 (约20%–30%的病例);rucaparib (Rubraca，Clovis Oncology) 被批准用于生殖系或体细胞BRCA突变的患者 (约12%的病例)。对于rucaparib，患者必须事先接受过化疗。olaparib和rucaparib都在III临床试验中被测试与AR导向治疗联用作为mCRPC一线疗法。

　　PD-1抑制剂帕博利珠单抗 (Keytruda，默沙东) 未被特别批准用于前列腺癌，但基于其tumour-agnostic的批准被推荐作为mCRPC的治疗方法。患者要求必须是微卫星不稳定性高或错配修复缺陷，并通过多西他赛和/或AR靶向治疗后进展的。mCRPC错配修复缺陷的发生率很低 (2%–5%)。

　　新兴疗法

　　前列腺癌III期管线是多样化的，涉及已批准药物以及具有新作用机制的药物【包括针对前列腺特异性膜抗原 (PSMA)、激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的放射性配体】(表1)。

　　MOA= 作用机制;PARP = 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶;TKI = 酪氨酸激酶抑制剂。(来源：Nature Reviews Drug Discovery)

　　基于奥拉帕利和鲁卡帕尼治疗前列腺癌的有效性，PARP抑制剂是III期临床中最有前途的药物之一。与奥拉帕利和鲁卡帕尼一样，他拉唑帕尼 (Talzenna，辉瑞) 和尼拉帕利 (Zejula，杨森) 正在与AR靶向疗法联合开发，用于mCRPC的一线治疗，临床试验分别为 TALAPRO-2和MAGNITUDE。不同的是，他拉唑帕尼和尼拉帕利还处于mHSPC的III期试验 (TALAPRO-3 和 AMPLITUDE)。

　　在PSMA+前列腺癌(超过80%的晚期前列腺癌表达这种蛋白)患者的III期试验中，有两种PSMA靶向放射药物疗法。放射性配体疗法1777Lu-PSMA-617 (诺华) 正在3个III期临床试验中进行评估，包括两个mCRPC试验 (VISION 和 PSMAfore) 和一个mHSPC试验 (PSMAddition)。2021年3月，诺华宣布VISION达到两个主要终点，即总生存率和radiographic进展生存率 (rPFS)，预计在2021年向美国和欧洲监管机构递交申请。另一种针对PSMA的基于抗体的治疗性放射药物TLX591 (177Lu-DOTA-rosopatamab, Telix Pharmaceuticals) 在2021年5月进入III期开发。

　　两种AKT抑制剂——ipatasertib (罗氏/基因泰克/中外制药) 和capivasertib (阿斯利康) 正在联合醋酸阿比特龙治疗转移性前列腺癌。Ipatasertib正被评估用于无症状或症状轻微的mCRPC (IPATential150)。IPATential150的初步结果显示，mCRPC和PTEN缺失患者的rPFS有统计学意义的改善，但并非所有患者都有;Capivasertib正在被评估用于治疗伴有PTEN缺失的mHSPC患者 (CAPItello-281)。mCRPC III期开发中的其他激酶抑制剂还有 masitinib (AB-Science)和cabozantinib (Cabometyx / Cometriq，Exelixis / Takeda / Ipsen)。

　　PD-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗 (Opdivo，百时美施贵宝/Ono制药公司) 正在与已获批用于前列腺癌的疗法联合使用进行评估。有3个试验正在招募mCRPC患者接受帕博利珠单抗联合恩扎卢胺、多西他赛或奥拉帕利治疗，而第4个试验正在评估帕博利珠单抗联合恩扎卢胺治疗mHSPC。

　　Sabizabulin (VERU-111，Veru) 是一种口服微管蛋白抑制剂，也正在进行mCRPC的III期试验(VERACITY)。它可能是晚期患者静脉注射紫杉醇化疗的一种替代方案。

　　瘤内注射溶瘤病毒疗法aglatimagene besadenovec (CAN-2409，Candel Therapeutics) 也处于III期开发阶段。正在被研究与放疗联用治疗中高危局部前列腺癌。这是唯一进展到III期阶段的用于早期疾病的疗法。

　　市场指标

　　2020年，前列腺癌市场总额为112亿美元，其中AR靶向疗法的销售占主导(占销售额的57%)。尽管在2020–2029年的预测期内，专利到期以及随之而来的仿制药竞争，前列腺癌市场仍预计每年增加11.6%，2029年将达301亿美元(图1)。现有疗法的标签扩展，加上高价新兴药物的预期批准，预计将推动这一增长。

　　图1 | 按药物类别估计前列腺癌关键疗法的主要市场销售额。 美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本七大市场2020年和2029年的销售额预测。(来源：Nature Reviews Drug Discovery)

　　到2029年，AR靶向疗法预计仍将是主要的药物类别，占据前列腺癌总市场的58%(174亿美元)。预测到2029年，阿帕他胺和恩扎卢胺将成为整个前列腺癌市场上最畅销的药物，这些药物将在主要市场共同获得约142亿美元的销售额。

　　PARP抑制剂预计将成为第二大销量领先的药物类别，占主要市场总销量的16%。到2029年，尼拉帕利和醋酸阿比特龙在mHSPC领域的销售额将大幅增加(26亿美元)。激酶抑制剂和PSMA靶向放射性配体的预期批准也将促进2029年的主要市场销售。不过，一些疗法的销售可能会受到其生物标记物定义人群、高成本以及当前和新兴疗法在多个患者群中激烈竞争的限制。

　　参考资料：

　　Carolina do Pazo & Rachel M. Webster. The prostate cancer drug market. Nature Reviews Drug Discovery (2021).

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