Cancer Res：CDK6是骨髓纤维化的治疗靶点

　　骨髓纤维化(MF)是骨髓增殖性肿瘤(MPN)中预后最差的一种致命性血液肿瘤。JAK2抑制剂Ruxolitinib和Fedratinib已被批准用于MF治疗，但它们并不能显著改善骨髓纤维化。MPN/MF造血祖细胞中CDK6表达显著升高。在本研究中，作者研究了CDK4/6抑制剂Palbociclib单独或联合Ruxolitinib对Jak2V617F和MPLW515L小鼠MF模型的疗效。Palbociclib单独治疗显著降低了Jak2V617F和MPLW515L小鼠MF模型的白细胞增多和脾肿大，并抑制了骨髓纤维化。Palbociclib和Ruxolitinib联合治疗可使MF模型小鼠外周血白细胞计数正常化，脾大小明显减少，骨髓纤维化消失。Palbociclib治疗也优先抑制小鼠中Jak2V617F突变的造血祖细胞。机制上，Palbociclib治疗或CDK6的去除抑制了Jak2V617F突变造血细胞中的极光激酶、NF-κB和TGF-β信号通路，并减弱了骨髓中纤维化标志物的表达。总的来说，这些数据表明Palbociclib联合Ruxolitinib可能有治疗MF的潜力，并支持该药物联合治疗MF患者的临床研究。

　　骨髓纤维化(MF)是骨髓增生性肿瘤(MPN)最具侵袭性的形式，以骨髓纤维化、白细胞增多和髓外造血为特征。伴有中高危疾病的MF患者中位生存期为16 - 35个月。在50-60%的MF患者中检测到致癌性JAK2V617F突变。在MF中观察到血小板生成素受体(MPL)和calreticulin (CALR)的额外突变。JAK2、MPL和CALR突变被认为是MPN驱动突变，它们导致JAK/STAT信号的过度激活。JAK1/2抑制剂Ruxolitinib被批准用于治疗MF。尽管鲁索利替尼治疗能缓解症状，但它不能治愈或显著改善MF患者的骨髓纤维化。此外，在许多病例中，鲁索利替尼治疗的最初反应在长期治疗后消失。Fedratinib，一种新的jak2选择性抑制剂，最近被批准用于治疗MF。Fedratinib治疗也能减轻脾肿大和全身症状，但不能显著改善骨髓纤维化。因此，迫切需要开发能有效治疗骨髓纤维化的新型MF治疗方法。

　　已知周期蛋白依赖性激酶6 (CDK6)及其近同源蛋白CDK4通过激活CDK4/6-周期蛋白D复合物和随后的视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白磷酸化调节G1至S期细胞周期进程，从而驱动e2f依赖的转录。Cdk6缺失的小鼠是可存活的，它们在红细胞和胸腺细胞发育方面只表现出轻微的缺陷。CDK6在各种血液系统恶性肿瘤中表达上调。CDK6是由MLL-和nup98融合癌蛋白介导的白血病发生所必需的。CDK6也可以作为转录调控因子。CDK6的激酶依赖性和非激酶依赖性功能已经被提出。研究表明，CDK6可以与NF-kB亚基p65相互作用，并作为NF-kB依赖的基因表达的转录共调节器。靶向CDK4/6的抑制剂已经开发出来，并在各种人类癌症中进行测试。三种CDK4/6抑制剂，Palbociclib, Ribociclib和Abemaciclib，已经被批准用于治疗激素受体(HR)阳性的晚期乳腺癌。

　　作者发现，在Jak2V617F敲入小鼠和MF患者的造血祖细胞中CDK6的表达显著升高。在本研究中，作者研究了CDK4/6抑制剂Palbociclib单独和联合Ruxolitinib对Jak2V617F和MPLW515L小鼠MF模型的疗效。在Jak2V617F和MPLW515L小鼠MF模型中，作者发现Palbociclib联合Ruxolitinib使白细胞计数正常化，减少脾肿大，并显著改善BM纤维化。(生物谷 Bioon.com)

　　参考文献

　　Avik Dutta et al. CDK6 is a therapeutic target in myelofibrosis. Cancer Res. 2021 Jun 18; canres.0590.2021.

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