信达首款小分子抗癌新药pemigatinib片申报上市

　　7月9日，信达生物宣布NMPA已经正式受理成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1/2/3抑制剂(pemigatinib片)上市申请，用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。pemigatinib已于2021年6月21日在台湾市场获批(商品名：达伯坦)，是信达生物获批的第一款小分子药产品，也是信达生物第五款获批上市的创新药。

　　胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，按所发生的部位可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌两大类。近年来胆管癌的发病率逐年升高，手术是唯一具有治愈潜力的治疗方式。但是大部分胆管癌患者在初诊时即为不可切除性肿瘤或存在转移，失去了手术根治的机会。对于不可切除、存在转移的或手术后复发的胆管癌患者，一线标准治疗为顺铂联合吉西他滨，其疗效差强人意，总生存期小于1年。

　　FGFR基因变异存在于多种类型的人类肿瘤中，主要通过FGFR基因扩增、突变、染色体易位以及配体依赖性活化引起的FGFR信号异常。成纤维细胞生长因子受体信号通过促进肿瘤细胞增殖、存活、迁移和血管生成来促进恶性肿瘤的发展。包括pemigatinib在内的选择性FGFR抑制剂的早期临床研究结果显示，该类药物具有可耐受的安全性，在存在FGF/FGFR变异受试者中具有临床获益的初步迹象。

　　该递交于NMPA的新适应症申请基于一项II期、开放性、单臂、多中心研究。此研究又称CIBI375A201(NCT04256980)，为在国外进行的FIGHT-202研究(INCB 54828-202, NCT02924376)的桥接试验。

　　在FIGHT-202研究中，共入组108例存在FGFR2融合或重排的胆管癌受试者，接受pemigatinib 13.5mg口服治疗，ORR为37%(95% CI：27.94%，46.86%)，包括4例完全缓解(3.7%)和36例部分缓解(33.3%)，中位缓解持续时间(DOR)为8.08个月(95% CI：5.65，13.14)，中位无进展生存期(PFS)为7.03个月(95% CI：6.08，10.48)，pemigatinib可引起持久的肿瘤缓解，中位总生存期(OS)达17.48个月(95% CI：14.42，22.93)。

　　共有147例受试者被纳入安全性分析，结果显示pemigatinib具有良好的耐受性。其中高磷酸血症为最常见的不良反应，发生率为58.5%。有68.7%的受试者发生3级或3级以上的不良反应，按首选术语，最常报告的为低磷酸血症(14.3%)，其他包括关节痛和口腔黏膜炎(各6.1%)、腹痛、疲乏和低钠血症(均为5.4%)，其他还有掌跖红肿综合征和低血压，发生率分别为4.8%和4.1%。CIBI375A201研究作为FIGHT-202研究的国内桥接部分，已达到预先和中国监管机构沟通的主要研究终点。

　　Pemigatinib最初由Incyte开发，2018年12月，信达生物与Incyte就pemigatinib等三个Incyte发现并研发的处于临床试验阶段候选药物达成战略合作。根据协议条款，信达生物拥有pemigatinib在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的开发和商业化权利。

　　2020年4月FDA加速批准Incyte公司Pemazyre用于治疗既往接受过治疗的成人晚期/转移性或不可切除的FGFR2基因融合/重排型胆管癌。该适应症的继续批准可能取决于确认性试验中对临床益处的验证和描述。

　　在日本，Pemazyre被批准用于治疗具有FGFR2融合基因的不可切除的胆道癌(BTC)并在化疗后恶化的患者。在欧洲，Pemazyre被批准用于治疗FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌并已在至少一项先前的全身性治疗后疾病进展的成人患者。Pemazyre由Incyte在美国，欧洲和日本销售。

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