“网红菌”幽门螺杆菌新“罪证”再曝光！竟能削弱肿瘤免疫治疗

　　幽门螺杆菌(H.pylori)存在于人体胃幽门部位，是最常见的细菌病原体之一，同时也是目前所知能够在人胃中生存的唯一微生物种类。

　　作为消化界的“网红细菌”，幽门螺旋菌可谓家喻户晓，2005年，发现它的两位医生马歇尔与沃伦摘取了诺贝尔生理与医学奖的桂冠，并将它讳莫如深的“行凶方式”昭示天下。此后的十多年间，经过无数次的调查取证，人们发现幽门螺杆菌不仅是消化性溃疡的重要致病因素，还与多种人体自身免疫性疾病“哮喘、狼疮、炎症性肠病和嗜酸细胞性食管炎等”都存在相关性。

　　近日，来自瑞士洛桑大学的Dominique Velin教授领导的研究团队再次曝光了幽门螺杆菌的恶行，他们在《Gut》杂志发表了一篇题为Helicobacter pylori infection has a detrimental impact on the efficacy of cancer immunotherapies的文章，首次证明了胃部微生物幽门螺旋杆菌感染可能会削弱癌症免疫治疗的效果。

　　在肿瘤的免疫疗法百花齐放的时代，癌症治疗中最重要的成就无疑是引入免疫检查点抑制剂 (ICIs)。在过去的十几年里，ICI以前所未有的速度开发并授权用于多种癌症类型，目前，免疫检查点药物主要分为两大类，一类是以PD-1为代表的抑制剂，另一类是激活剂，激活剂目前还处于临床研究阶段。

　　尽管免疫检查点抑制剂在治癌领域显示出了巨大的潜力，但只有少数患者表现出持久的疗效，因此，改善临床响应以及克服耐药机制成为该领域目前面临的主要挑战。

　　为了验证幽门螺杆菌是否会降低免疫治疗的有效性，研究人员基于MC38 结肠腺癌小鼠模型分别对“CTLA4抗体疗法”与“CTLA4/PD-L1联合疗法”进行了初步评估。研究发现，在接受两种免疫疗法干预后，未感染H.pylori小鼠的肿瘤体积明显小于已感染小鼠。

　　此外，研究人员还基于B16-OVA黑色素瘤小鼠模型对疫苗免疫疗法进行验证，他们在携带OVA特异性CD8+T细胞的荷瘤小鼠体内皮下注射CpG乳化的OVA多肽(SIINFEKL)来激活免疫系统，以实现对肿瘤的杀伤作用，结果发现， H.pylori感染同样会削弱肿瘤免疫治疗的效果，但同为螺杆菌属却缺乏毒力因子的H.felis对肿瘤免疫治疗的影响却甚微。

　　然而令人疑惑的是，H. pylori对免疫疗法的削弱作用到底是其本身在发挥作用还是H. pylori引起的粪便微生物群的改变导致的呢?为究其根本，研究人员基于16s rRNA测序与粪便移植技术对该疑问进行了验证，研究发现H. pylori介导的癌症免疫疗法的免疫抑制作用与肠道菌群无关。

　　在确定是H. pylori本身对免疫系统发挥重要作用后，研究人员将研究重点放在了H. pylori对免疫系统功能的影响上。他们基于流式细胞学检测法对不同处理组的B16-OVA小鼠的肿瘤及对应淋巴结组织进行分析。

　　研究数据显示，在接受肿瘤疫苗免疫治疗后，与未感染H. pylori的小鼠相比，H. pylori感染的小鼠OT-1细胞的总量及活化细胞的数量出现了明显下滑。不仅如此，H. pylori感染后的小鼠血液中TNFα、IFNγ和IL-6等炎症因子的水平也明显降低。

　　最后，研究人员对两项独立的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者队列的研究数据进行回顾性分析，探讨了H. pylori血清学阳性与肿瘤免疫治疗的相关性，研究结果显示H. pylor血清阳性与抗PD-1治疗中非小细胞肺癌患者存活率、无进展生存期明显降低相关，再次证明了感染宿主中幽门螺杆菌会抑制先天免疫反应，从而降低癌症免疫疗法疗效。

　　注：原文有删减

　　参考资料：

　　[1]https://gut.bmj.com/content/early/2021/07/11/gutjnl-2020-323392

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