Cancer Cell：吉列替尼耐药与AML微环境有关

　　Gilteritinib是一种治疗AML有效的FLT3抑制剂，但使用该药治疗的患者仍残留有肿瘤细胞在骨髓微环境中存活。随着时间的推移，这些早期耐药细胞进化出内在的耐药机制，导致疾病复发。Joshi等人使用了一种综合的方法来询问抗性的进化;确认AURKB对早期耐药性至关重要。

　　2021年8月1日讯/生物谷BIOON/急性髓系白血病(AML)是一种侵袭性血液恶性肿瘤，老年人的发病率较高。其特征是不成熟的成髓细胞异常增殖，浸润骨髓，损害正常的造血功能。Gilteritinib是一种有效的FLT3抑制剂，最近被FDA批准用于复发或难治性AML。但由于一部分耐药细胞存留于骨髓细胞中，后来不断分化引起疾病进展。

　　近来SunilK.Joshi教授及其团队开展了有关吉列替尼早期到晚期耐药的研究，探索其耐药机制及影响因素，以望减少AML的疾病复发。

　　在本研究中，研究人员通过整合全外显子组测序(WES)、CRISPR-Cas9筛选、代谢组学、蛋白质组学、磷蛋白组学和小分子抑制剂筛选，全面分析了吉列替尼早期到晚期耐药的时间演变。为了模拟微环境驱动的耐药，用骨髓基质细胞分泌的外源性保护蛋白培养AML细胞，这些蛋白可以导致配体依赖的早期耐药发生。去除这些配体可暂时恢复肿瘤细胞对吉尔替尼的敏感性，但最终可能仍会发生晚期耐药。多项正交试验表明，gilteritinib的晚期耐药主要是由nras激活突变的克隆选择和下游MAPK信号通路的过度激活驱动的，这与gilteritinib治疗后疾病复发的患者一致。

　　研究发现微环境因素促进吉尔特替尼早期耐药的发生，NRAS突变在晚期耐药时占主导地位，但在早期耐药时并不需要NRAS突变。早期gilteritinib耐药依赖于AURKB对细胞周期的调控。并且早期和晚期gilteritinib耐药细胞培养物具有不同的蛋白质组学特征，早期抗性显著降低了细胞周期蛋白活性。

　　吉替尼抗性从亲本到早期抗性(左图)，再到早期到晚期抗性(右图)的整个发展过程中激酶活性的变化

　　该模型表明，尽管在早期耐药细胞中NRAS突变水平较低，但gilteritinib的初始耐药并不依赖于NRAS突变，强调非突变、代谢和表型适应对早期耐药的生存更为关键。相反，NRAS突变经常在AML患者复发时发现，通常发生于6个月的治疗后，还发现在类似的时间框架内，晚期抗药培养中有NRAS突变的扩展。除了NRAS突变，还在FLT3中发现了干扰gilteritinib结合的突变(特别是FLT3F691L)，这些突变也在使用gilteritinib治疗的一小部分复发AML患者中发现。综上所述，吉尔替尼耐药遵循一种可预测的、非随机的非突变耐药早期模式，最终导致内在突变的扩展和晚期耐药。

　　总之，该研究逐步非随机的吉尔替尼耐药模型再现了临床耐药情况，并为解释耐药的演变提供了一个新的框架。