2021胰腺癌精准治疗十大靶点和药物最全总结

　　胰腺癌堪称「癌症之王」，其早期诊断困难，恶性程度高，疗效差，病死率高，中位总生存期不足 1 年，是全世界第 3 大癌症死亡原因。近年来胰腺癌的发病率在世界范围内呈持续上升趋势，预计 2040 年胰腺癌将成为第 2 大常见癌症死亡原因。

　　近年来，基因检测作为精准治疗的基础，在多种实体瘤的治疗中取得了重大进展。然而，由于胰腺癌分子分型的复杂性及肿瘤的异质性，绝大多数基因变异信息的临床意义仍不够明确，限制了基于基因学检测的靶向治疗在胰腺癌临床诊治中的应用。

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　　POLO 研究：开启胰腺癌精准治疗新征程

　　2019 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了胰腺癌领域最重磅的 POLO 研究，该研究是第一项依据生物标志物针对晚期胰腺癌施行精准治疗的大型 Ⅲ 期临床研究。

　　前期结果显示：具有胚系 BRCA 基因突变(gBRCAm)的转移性胰腺癌病人接受铂类药物一线化疗的疗效优于野生型病人;基于 PARP 抑制剂较好的安全性，该研究将针对 gBRCAm 的 PARP 抑制剂奥拉帕利应用于胰腺癌的维持治疗，结果显示：与安慰剂比较，奥拉帕利作为维持治疗药物，可显著延长转移性胰腺癌病人的无疾病进展生存期(7.4 个月 vs 3.8 个月，HR = 0.53，P = 0.004)。

　　(图源：参考文献)

　　基于该研究，奥拉帕利获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于携带 gBRCAm 的转移性胰腺癌患者的一线维持治疗。这是胰腺癌迈入精准治疗时代的重要标志。那么，除了 BRCA 突变之外，胰腺癌患者能否从其它致癌基因突变对应的靶向治疗中获益呢?近年来大量研究发现，胰腺癌主要的基因改变涵盖了 12 条核心通路约 60 多个基因，其中，KRAS、TP53、CDKN2A 和 SMAD4 是胰腺癌最常见的体细胞突变基因。90% 的病人存在 KRAS 突变，25～80% 病人存在 TP53、CDKN2A 和 SMAD4 突变。此外，一部分基因如 hENT、SPARC、PDX1、STK11、ATM、BRAF、NTRK、EGFR、MSI-H/dMMR、Her-2 等也被证实在胰腺癌的治疗中发挥着重要作用。

　　(图源：参考文献)

　　KRAS 突变：AMG510KRAS

　　突变虽然常见，但靶向药物乏善可陈。KRAS G12C 是 KRAS 一种特定的亚突变，在胰腺癌中占 2%。

　　经过三十年的研究，AMG 510 是第一个达到临床阶段的 KRAS G12C 抑制剂!研究显示 AMG 510 在晚期 KRAS G12C 突变实体肿瘤中显示出较好的耐受性，9 例患者(无胰腺癌)中有 6 例患者疾病稳定，1 例患者部分缓解。

　　目前美国 FDA 已批准 AMG 510 用于 KRAS G12C 阳性非小细胞肺癌和结直肠癌。AMG510 打开了历史性的缺口，也让我们看到了攻破胰腺癌的希望。

　　此外，基础研究发现自噬抑制剂羟氯喹和 MAPK 抑制剂曲美替尼(trametinib)联合治疗可以减缓移植了 KRAS 突变的人胰腺肿瘤的小鼠中肿瘤生长并延长存活时间。

　　这种联合疗法的效果在一位晚期胰腺癌患者身上同样得到了证实，2 个月内该患者的胰腺癌标志物 CA19-9 水平下降了 95%;4 个月后该患者的肿瘤大小减少了 50%。

　　NTRK 融合：拉罗替尼或恩曲替尼

　　NTRK 融合基因占胰腺癌人群的 0.34% 左右，多个 TRK 抑制剂目前正在临床研究中。

　　NAVIGATE 研究中，拉罗替尼(Larotrectinib)用于 NTRK 融合患者(共 55 例)的缓解率达 75%，其中包括 1 例胰腺癌患者(部分缓解)。

　　此外，STARTRK-2 研究评估了恩曲替尼(Entrectinib)的疗效，在亚组分析中，3 名患者(2 例携带 TPR-NRTK 融合突变，1 例携带 SCL4-ROS1 融合突变)接受了恩曲替尼治疗，均达到部分缓解。

　　2018 年，拉罗替尼成为首个获 FDA 批准用于 NTRK 融合的泛肿瘤组织小分子靶向药，2019 年 8 月，恩曲替尼也获 FDA 批准成为 NTRK/ROS1 融合、不论肿瘤类型的小分子靶向药。

　　MSI-H/dMMR: 免疫治疗

　　免疫检查点抑制剂在多癌种中取得惊人效果。在胰腺癌中，PD-1 单抗派姆单抗(Pembrolizumab)已经被批准用于 MSI-H/dMMR 的肿瘤，对于严重转移性胰腺癌患者二线治疗时应考虑 MSI/MMR 检测。

　　此外，抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4(cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4)抑制剂及抗程序性死亡受体 1(programmed cell death protein 1，PD-1)抑制剂联合标准吉西他滨化疗的临床试验正在进行中。

　　EGFR 突变：厄洛替尼

　　30～89% 的胰腺癌有 EGFR 过表达。一项 III 期、双盲、安慰剂对照的临床研究中，569 例晚期或转移性胰腺癌患者随机接受厄洛替尼联合吉西他滨和吉西他滨单药治疗，联合治疗组患者的总生存期和无进展生存期均明显改善，中位生存期为 6.24 个月，1 年生存率为 23%;对照组的中位生存期为 5.91 个月，生存率为 17%。

　　VEGFR：舒尼替尼

　　VEGFR 在超过 90% 的胰腺癌中高表达，参与多种血管生成过程，包括血管渗透、内皮细胞增殖、迁移和生存。一项 II 期临床研究显示，舒尼替尼用于转移性胰腺癌的维持治疗可改善预后。

　　Notch 通路：MK-0752

　　在胰腺癌组织中 Notch 配体和受体均呈高表达。Notch 通路可诱导上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)从而在胰腺癌发生中扮演重要的致癌角色。

　　目前对于 NOTCH 通路抑制剂诸如 Demcizumab、Tarextumab 以及 RO4929097 的研究大部分均是阴性结果。而来自英国的一项 Ⅰ 期多中心研究展示了可喜的结果，该研究纳入 44 例转移性胰腺癌患者采用吉西他滨和 MK-0752 作为一线或二线治疗，其中 1 例患者获得明确的部分缓解，13 例患者则疾病稳定。

　　MEK 突变：曲美替尼

　　MEK 结构及其表达水平的改变与肿瘤等多种疾病的发生相关，目前已有多种 MEK 抑制剂被发现，部分已用于肿瘤的治疗。

　　一项随机、双盲、Ⅱ 期试验评估 160 例转移性胰腺癌患者使用吉西他滨加曲美替尼的疗效，结果发现与吉西他滨加安慰剂组相比，患者总生存期(8.4 个月 vs 6.7 个月)以及无进展生存期(16.1 周 vs 15.1 周)差异均无统计学意义;而其他 MEK1/2 抑制剂如 Selumetinib 等的临床试验也均以失败告终。

　　另外一项评估曲美替尼结合核糖体在局部晚期胰腺癌或转移性胰腺癌疗效的 Ⅰ/Ⅱ 期临床研究(NCT02703571)正在进行中。

　　IGF 突变：Ganitumab

　　Ganitumab 是一种抗 IGF1R 单克隆抗体，可阻断 IGF-1 和 IGF-2 与其受体结合。一项 Ⅱ 期临床研究评估了吉西他滨联合 Ganitumab 治疗转移性胰腺癌的安全性及疗效，结果发现与吉西他滨联合安慰剂组相比，治疗组对治疗的耐受性良好且获得了更长的总生存期和无进展生存期，这是迄今为止唯一获得阳性结果的临床试验。

　　mTOR 抑制剂：依维莫司和替西罗莫司

　　目前用于临床的 mTOR 抑制剂主要有依维莫司(everolimus)和替西罗莫司(temsirolimus)。一项 Ⅱ 期研究评估了对吉西他滨耐药的转移性胰腺癌患者使用依维莫司单药的疗效，但临床疗效不明显。另外一项来自希腊肿瘤协作组的 Ⅰ/Ⅱ 期研究吉西他滨与替西罗莫司联合应用于局部晚期胰腺癌或转移性胰腺癌亦无果而终。

　　虽然近年来对胰腺癌相关基因、分子通路等机制研究逐渐深入，目前可获得的基因组数据已经成为开展生物标志物驱动的临床试验的基础，但目前获批的靶向药物寥寥无几，如 TP53、CDKN2A 和 SMAD4 等常见突变尚无有效的靶向药物。

　　随着越来越多新的潜在治疗靶点被发现，需要进行大量的研究来验证新的生物标志物的临床应用前景。