《细胞》：针对致命肺癌 迄今最详细分子地图指出多条治疗道路

　　近日，顶尖学术期刊《细胞》发表了一项关于肺癌的研究，对目前治疗选择少、致死率高的一类肺癌——肺鳞状细胞癌(简称肺鳞癌，LSCC)的生物学基础进行了深入阐述，为攻克这类癌症找出多个潜在的新药靶点，以及有助于提高免疫疗法效果的调节途径。

　　这项研究中，来自Broad研究所等多家机构的研究人员，对肺鳞癌展开了蛋白基因组学(proteogenomic)研究，即利用基因组学、转录组学、蛋白质组学以及成像和临床数据，为肺鳞癌绘制出迄今最全面的分子图谱。

　　这项研究的数据目前已可以通过美国国立卫生研究院(NIH)的相关网站免费获取：https://proteomics.cancer.gov/data-portal。

　　研究团队搜集了108例肺鳞癌在治疗前的肿瘤组织，分析了其中的DNA、RNA、蛋白质和蛋白质的转录后修饰(如磷酸化、乙酰化、泛素化等)，并与99份癌旁正常组织的样本进行了比较。

　　▲研究示意图(图片来源：参考资料[1])

　　研究人员指出，过去针对肺鳞癌的不少临床试验都失败了，通过更深入地了解这种癌症的生物学基础，将揭示治疗肺鳞癌的新机会。例如，FGFR1是肺鳞癌中经常出现扩增的一个基因，然而先前直接针对FGFR1的试验未能取得成功，而这项研究显示，基因NSD3可能是FGFR1扩增型癌症中肿瘤的关键驱动因素，可作为潜在的治疗靶点。

　　还有一部分p63低表达的肿瘤，显示出生存素(survivin)高表达。后者是一种调节细胞增殖和死亡的蛋白质，已在其他类型肿瘤的临床试验中作为治疗目标，可以作为治疗肺鳞癌的潜力靶点。

　　数据还表明，针对调节染色质的LSD1和EZH2这两个靶点，有利于治疗转录因子SOX2过表达驱动的肿瘤。这一结果意味着，对于本身常被认为是“不可成药”靶点的SOX2，可以另辟蹊径。

　　除了上述潜在药物靶点外，蛋白基因组学还提供了许多与免疫相关的数据，为探索更好的免疫疗法指出方向。研究人员提到，尽管免疫疗法在过去几十年里造福了很多肺癌患者，但对于肺鳞癌患者来说，只有少数表现出长期反应。

　　其中一些数据突出了某些肿瘤与响应免疫检查点抑制剂(例如PD-1抑制剂)、免疫逃避有关的生物标志物，为理解不同肺腺癌患者对免疫疗法有不同的预后提供了一些线索。

　　这项研究的另一个重要发现是新的肺鳞癌分子亚型。先前通过基因组学，科学家们已经确定了肺腺癌的四种分子亚型，分别对应不同的细胞类型和发展过程。而蛋白基因组学的研究，不仅进一步揭示了这些亚型相关的免疫、代谢和增殖信号，还发现了一种被称为“上皮-间质细胞转化”(EMT)的新亚型。这种新亚型可能更容易发生转移，但激酶驱动的分子通路也暴露了可以用来治疗的药物靶点。

　　此外，研究数据还对肺鳞癌的疾病机制提出了新的洞见，显示出泛素化、磷酸化、乙酰化等代谢途径失调和相互干扰，与驱动肿瘤发生的关系。