斩获30项适应症的K药有望攻克胰腺癌吗?

　　腺癌(胰腺导管腺癌)是一种恶性程度较高，诊断和治疗都较困难的消化系统恶性肿瘤，由于其隐匿性强、预后差、复发率高以及治疗过程中不断产生的耐药性，被称为“癌中之王”。

　　无愧于这一称号，针对胰腺癌患者开展的临床试验成功率在所有实体瘤中处于“倒车尾”，3期临床的失败率更是高达72%。

　　不同实体瘤临床研究成功率(来源：NextPharma数据库)

　　由此，也就不难理解，目前手术、放疗、化疗仍是胰腺癌的主要治疗手段。

　　尽管免疫治疗在黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、NSCLC和肾癌等多种肿瘤中均取得了令人振奋的效果;但是在胰腺癌领域，至今研究未能证实PD-1单药能有效延长胰腺癌患者生存期，在最新的I、Il期研究中，也因样本量不足影响结论可信度。

　　免疫单药不够，联合治疗来凑!

　　最近两年，不少小样本的临床研究都显示出了初步的治疗前景。

　　胰腺癌领域PD-1联合疗法一览

　　根据NextPharma数据库，我们梳理了胰腺癌领域PD-1联合疗法部分已发表的临床结果。

　　不久前在FDA斩获第30项适应症的K药雄心不掩，与化疗、放疗、靶向治疗(曲美替尼、阿卡替尼)、癌症疫苗(GVAX)、CXCR4拮抗剂(motixafortide)、抗SDF-1适体(olaptesed pegol)和溶瘤病毒(pelareorep)均有联合探索。有成功的喜悦，也有失败的无言。

　　O药则采取了完全不同的策略，除了“叫好不叫座”的老搭档伊匹木单抗之外，以化疗为基础的联合方案里出现了维生素D类似物(帕立骨化醇)、CD40单抗(sotigalimab)和抗CSF-1R单抗(cabiralizumab)的身影。

　　国内方面，恒瑞、君实、药明生物的PD-1不约而同选择了晚期胰腺导管癌一线治疗的适应症，联合方案也大差不差。

　　K药有望攻克胰腺癌吗?

　　言归正传，日前，K药在顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet oncol)和《临床癌症研究》(CCR)分别发表了两项联合方案治疗胰腺癌的2期临床研究，颇值得大家关注。

　　胰腺癌术后局部复发，或迎新选择?

　　胰腺癌5年生存率不到8%，单纯的手术治疗仅能将胰腺癌5年生存率提高至10%左右，究其原因主要是单纯手术后复发、转移的几率仍然极高，且复发、转移后患者生活质量欠佳，预后极差，远期生存时间短。

　　8月，Lancet Oncol报道了一项开放标签、随机、对照的Ⅱ期试验，旨在评估立体定向放射治疗(SBRT)联合帕博利珠单抗和曲美替尼 vs SBRT联合吉西他滨在局部晚期胰腺癌的疗效。

　　入组患者组织学确诊为胰腺导管腺癌，特征为突变型KRAS和PD-L1免疫组织化学染色阳性、ECOG PS 0-1、术后化疗后局部复发。

　　随机分配(1:1)至接受SBRT、静脉注射帕博利珠单抗200 mg每3周一次、口服曲美替尼2 mg每日一次;或在21天周期的第1天和第8天接受SBRT和静脉注射吉西他滨，持续8个周期，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性或撤回知情同意。

　　研究结果显示，联合治疗模式能够显著延长患者的OS(24.9 vs 22.4月, HR 0.60)。SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼可能是胰腺癌术后局部复发患者的一种新的治疗选择。需进行3期临床研究以验证研究结果。

　　胰腺导管腺癌，三联治疗安全且耐受性良好

　　胰腺导管腺癌(PDAC)对免疫检查点抑制剂基本无反应，阻断CXCR4/CXCL12轴可增加激活T细胞的肿瘤内转运，同时抑制免疫抑制因子。

　　近日，Clin Cancer Res上发表了一项多中心、单臂的II期研究(COMBAT/KEYNOTE-202试验)，该研究旨在评估CXCR4拮抗剂motixafortide+PD-1抑制剂帕博利珠单抗+化疗三联治疗PDAC的疗效。

　　研究共纳入43例吉西他滨一线治疗后疾病进展的新发转移性PDAC患者。患者在第1-5天每日接受motixafortide预激治疗，随后接受motixafortide每周两次、帕博利珠单抗每3周一次以及纳米脂质体伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙每2周一次(NAPOLI-1方案)。主要终点是ORR，次要终点包括OS、PFS、疾病控制率、安全性和耐受性。

　　COMBAT/KEYNOTE-202试验关键疗效结果(来源：CCR)

　　结果显示，总体人群的ORR为21.1%，经确认的ORR为13.2%;DCR达到63.2%，中位缓解持续时间5.7月，mPFS为3.8月，mOS为6.6月。三联治疗安全且耐受性良好，毒性与NAPOLI-1方案相当。值得注意的是，3级或以上中性粒细胞减少症和感染的发生率为7%，低于该化疗方案的预期。

　　总而言之，上述两项研究初步展现了K药联合治疗有潜力的应用前景，未来还需要大量的前瞻性研究进一步验证。