PROTAC之后 LYTAC、ATTEC成为新一轮“吸金点”……

　　8月25日，礼来与生物技术公司Lycia Therapeutics宣布了一项为期数年的研究合作和许可协议，双方将利用Lycia专有的蛋白降解技术——溶酶体靶向嵌合体(lysosomal targeting chimera，LYTAC)开发和商业化针对多达5个靶点的新型降解剂，重点疾病领域包括免疫和疼痛。根据协议条款，Lycia将获得3500万美元的预付款，此外还有资格获得超过16亿美元的潜在里程碑付款以及未来的销售分成。

　　LYTAC

　　LYTAC因何而来?

　　大多数传统小分子和抗体药物需要通过与靶蛋白的特定位点结合来阻断或调节靶蛋白的功能。然而，许多蛋白质的活性不能以这种方式改变，因为人类细胞中80%的蛋白缺乏这样的特定位点。

　　PROTAC诱导靶向蛋白降解(来源：Nature Reviews Drug Discovery)

　　近几年，以蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)为代表的蛋白降解剂为靶向这些传统上被认为是不可成药的蛋白带来了新的机会。PROTAC分子由3部分组成：靶蛋白binder、linker以及E3泛素连接酶binder。也就是说，PROTAC的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机(即，蛋白酶体)会识别和降解被标记的靶蛋白。但是，由于这种泛素介导的降解途径发生在细胞内，因此基于PROTAC技术的蛋白降解剂目前主要靶向细胞内的靶点。然而，除了胞内蛋白，很多治疗靶点(如生长因子、疾病相关受体、细胞因子)其实属于分泌蛋白(胞外)和膜相关蛋白，这两类蛋白占人类蛋白质组的40%。

　　如何降解细胞外以及膜结合蛋白?这是很多科学家团队一直在探索的问题。而在2020年7月发表于Nature杂志上的一篇论文，Bertozzi教授及其团队描述了一种可行的技术，即LYTAC。

　　溶酶体靶向嵌合体(LYTACs)的作用机制 | Banik等人在最近的一篇Nature论文中报道了由一个低聚糖肽(oligoglycopeptide)基团、一个抗体以及一个linker组成的LYTAC分子。低聚糖肽基团可结合名为CI-M6PR的细胞表面受体，抗体可结合一个特定的跨膜或胞外蛋白。抗体也可以被一个小分子取代(图中没有显示)。在LYTAC与CI-M6PR和靶蛋白同时结合时，所产生的CI-M6PR-LYTAC-靶蛋白复合物会被细胞膜“吞没”，形成一个运输囊泡。囊泡会将复合物运输到溶酶体中(一种含有蛋白质降解酶的细胞器)，之后靶蛋白被降解，受体进入循环再利用。LYTAC是否也被降解还有待观察。(来源：Nature)

　　LYTAC是什么?

　　与PROTAC类似， LYTAC也是一种双功能分子，有两个结合域(下图)，一端携带与细胞表面跨膜受体CI-M6PR(cation-independentmannose-6-phosphate receptor)结合的低聚糖肽(oligoglycopeptide)基团，另一端携带一个与靶蛋白结合的抗体或小分子。这两个结合域通过一个化学linker连接起来。在质膜上形成的三聚CI-M6PR–LYTAC–靶蛋白复合物会被细胞膜“吞没”，形成一个运输囊泡。囊泡会将复合物运输到溶酶体中(一种含有蛋白质降解酶的细胞器)，之后靶蛋白被降解。

　　在这篇关键论文中，Bertozzi教授团队证实，LYTAC技术能够有效降解胞外蛋白和单次跨膜蛋白(如EGFR、PD-L1)。

　　与PROTAC相比，LYTAC除了靶向不同位置的蛋白，还有一个区别(优势)是，受分子大小的影响，PROTAC(比传统小分子药物大)通常不能很好地渗透到生物膜中，但对于LYTAC来说，分子大小应该不是什么大问题，因为它们不需要穿过细胞膜。

　　LYTAC有何进化?

　　当然，在Nature论文中初次亮相的LYTAC技术肯定并不完美。Bertozzi教授团队进一步探索是否有其他的受体能够用于开发更安全、有效的LYTAC技术。考虑到CI-M6PR在多种细胞中广泛表达，这种广谱活性的LYTAC安全性尚不清楚，因此，科学家考虑，能否找到一种可以用于开发LYTAC的表达有组织或者细胞类型限制的受体。

　　2021年3月，他们在Nature Chemical Biology杂志上发表了一项新成果，揭示了一种利用去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的LYTAC技术。由于ASGPR是一种肝脏特异性溶酶体靶向受体，因此，利用ASGPR的LYTAC技术能够以限制细胞类型的方式降解胞外蛋白。具体来说，研究将ASGPR的binder triantenerrary N-acetylgalactosamine(tri-GalNAc)通过一个linker偶联靶蛋白的binder。研究证实，利用GalNAc-LYTAC降解EGFR削弱了EGFR信号。此外，一种由3.4 kDa肽liner连接tri-GalNAc配体和靶蛋白配体的LYTAC可降解整合素并减少癌细胞增殖。基于这些发现，研究者们认为，GalNAc-LYTAC代表了一种限制细胞类型的溶酶体蛋白降解途径，为LYTAC技术的临床转化进一步铺平了道路。

　　GalNAc-LYTAC(来源：Nature Chemical Biology)

　　PROTAC

　　最近几年，靶向蛋白降解成为了一个快速发展的领域，最先受到资本追捧的是PROTAC和分子胶技术。就在上个月，PROTAC领域又诞生了一项大宗交易：由PROTAC先驱Craig Crews教授创办的Arvinas 与辉瑞宣布一项全球合作以开发和商业化ER降解剂ARV-471。根据协议条款，Arvinas将获得6.5亿美元的预付款，此外还有14亿美元的里程碑付款。另外，辉瑞将对Arvinas进行3.5亿美元的股权投资。

　　分 子 胶

　　而分子胶领域，代表性公司Monte Rosa Therapeutics已在今年6月IPO上市，募资2.556 亿美元。分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子。与PROTAC一样，由于分子胶减轻了对靶蛋白上的活性相关口袋的需求，因此，有潜力极大扩展可成药的蛋白质靶点库。

　　Monte Rosa Therapeutics管线(来源：公司官网)

　　LYTAC类似技术

　　除了“老明星”PROTAC和分子胶，正如礼来与Lycia Therapeutics的这项合作所揭示的，近期LYTAC、ATTEC(Autophagosome-tethering compound)等新兴技术也已开始引起资本和产业界的关注。