惊！奥拉帕利（Olaparib）联合德瓦鲁单抗（Durvalumab）治疗复发性小细胞肺癌

　　NCT02484404是一个二期单臂临床研究，奥拉帕利（Olaparib，PARP抑制剂）300mg（片剂）每天二次，联合德瓦鲁单抗（Durvalumab，PD-L1单抗）1500mg每四周一次治疗复发性小细胞肺癌。

　　※患者基线特征

　　2016年4月至2018年6月，20例广泛期小细胞肺癌患者纳入研究，中位年龄64岁，PS评分：5%0分，90%1分，5%2分，55%女性，90%白人，95%有吸烟史，100%化疗史（均接受过依托泊苷联合铂类，其中3例还接受过拓扑替康，2例还接受过紫杉醇，1例还接受过替莫唑胺），45%放疗史，15%免疫治疗史，8例为铂类敏感型，12例为铂类耐药或抵抗型。

　　※临床疗效

　　中位随访时间11.1月，19例患者可供评估，另外1例在第一次评估前快速进展。中位疗程2个（范围0-12个），数据截至2018年10月1日，仍有3例患者还在临床组中继续治疗。

　　1例完全缓解，1例部分缓解，4例疾病稳定，客观有效率10.5%，疾病控制率31.6%，中位无进展生存期1.8月，中位总生存期4.1月。

　　第6号患者为铂类抵抗型，携带BRCA1E150Q突变，PD_L1阳性，完全缓解，11个月后脑部进展退组，退组10个月后，体内仍无颅外病灶。

　　第19号患者为EGFR突变肺癌腺向小细胞肺癌转化，PD_L1阳性，部分缓解已达5个月，仍在临床组中。

　　第15号和第16号患者，之前均接受过免疫联合方案治疗（治疗时间4个月和6个月），疾病稳定时间为8个月。

　　第11号患者，PD_L1阳性，第一个疗程评估时，颅外病灶部分缓解，但因脑部病灶进展退组，退组后颅外病灶维持缓解达6个月。

　　※安全性

　　20例患者可供评估安全性，最常见的不良反应为贫血（80%，2例3级），淋巴细胞减少症（60%，3例3级，2例4级），白细胞减少症（50%，均为1-2级），乏力（45%，均为1-2级）和血小板减少症（45%，1例3级）。45%的患者发生3-4级不良反应，为贫血，淋巴细胞减少症，血小板减少症和低磷血症。除了5例患者发生无症状促甲狀腺激素升高之外，无发现其它免疫相关不良反应。

　　1例患者因3级贫血导致奥拉帕利减量，无患者因不良反应而暂停或永久停药。

　　※PD_L1表达和肿瘤浸润免疫细胞

　　19例患者入组前进行了穿刺活检，其中8例具备充足的病理组织可供评估PD-L1表达，5例为PD_L1阳性，但均<20%。免疫炎症型（丰富的CD3+和CD8+T细胞浸润）有3例，为第6号（完全缓解），第19号（部分缓解）和第11号患者（脑部病灶进展，颅外病灶部分缓解）。

　　※讨论

　　纳武利尤单抗（Nivolumab）单药治疗复发性小细胞肺癌的客观有效率为11.5%，本研究的客观有效率仅为10.5%，未到达预设目标35%。

　　一项回顾性研究显示，17例EGFR突变肺腺癌向小细胞肺癌转化患者，接受免疫治疗的客观有效率为0。本研究中有1例EGFR突变肺腺癌向小细胞肺癌转化患者获得持久的部分缓解，为了验证这点，开展了一项二期研究（NCT04538378），奥拉帕利联合德瓦鲁单抗治疗经治的EGFR突变肺腺癌向小细胞肺癌或其它神经内分泌瘤转化患者，目前正在招募患者中。

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