剑指BRAF，大杀四方！曲美替尼联合达拉非尼（D+T）转战我国肺癌战场

　　NSCLC中患者中，BRAF突变（包括V600E和非V600E突变）比例为6%–8%，每年造成全球约90,000例患者死亡BRAF突变患者中，V600E突变发生率最高，BRAFV600E突变发生比例约为55%。BRAFV600E靶向治疗主要包含单药BRAF抑制剂达拉菲尼，以及双靶方案BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼。在试验以及临床中，事实证明，双靶联合方案比单药治疗效果更出色！

　　近日，国家药品监督总局（NMPA）宣布，诺华曲美替尼片联合甲磺酸达拉非尼(D+T)治疗BRAFV600突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的新适应症上市申请拟纳入优先审评，为我国BRAFV600型突变的NSCLC患者带来了希望！

　　申请根据名为BRF113928研究，试验纳入的患者，均≥18岁NSCLC患者IV期转移BRAFV600E突变既往治疗包括至少1种含铂化疗方案，不超过3种系统治疗方案未接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂类患者。连续治疗主要终点研究者评估的ORR（RECISTv1.1）安全性。

　　对比了BRAF抑制剂单药与BRAF+MEK双靶组合治疗BRAFV600E阳性晚期NSCLC的疗效。试验分为三个队列，分别为：①队列A：纳入经治的患者，接受达拉非尼单药治疗，共78例；②队列B：纳入经治的患者，接受达拉+曲美治疗，共57例；③队列C：纳入初治的患者，接受达拉+曲美治疗。

　　结果显示，队列A达拉单药治疗的ORR（客观缓解率）只有27%，而达拉+曲美（队列B）的ORR明显提高，达到了63%。中位DoR（缓解持续时间）方面，双靶组合较达拉略有提升（12.6vs9.9个月）。对于初治患者，达拉+曲美的ORR为61%，中位DoR未达到，提示无论是初治或是经治BRAF患者，双靶组合都能展现出不错的疗效。

　　2013年5月，达拉非尼和曲美替尼获得FDA批准上市。

　　2017年6月，达拉非尼+曲美替尼组合疗法用于治疗肿瘤携带BRAFV600E突变的非小细胞肺癌获FDA批准上市。此批准基于一项II期临床试验（BRF113928）结果。研究共招募了93名受试者，结果显示，36名未曾接受过治疗的患者总体缓解率（ORR）达到61%，57名曾接受过化疗的患者ORR达到63%，中位缓解持续时间为12.6个月。

　　D+T为中国黑色素瘤患者带来生存获益

　　达拉非尼和曲美替尼分别是诺华研发的BRAFV600E、MEK抑制剂，分别靶向丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的不同激酶-分别为BRAF和MEK1/2-在RAS/RAF/MEK/ERK途径中，达拉非尼抑制BRAFV600E激酶，导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增殖，使基因突变的BRAFV600E的癌细胞生长停滞，并导致细胞死亡，其与非小细胞肺癌（NSCLC）和黑素瘤等其他癌症有关。黑色素瘤在北美、北欧、澳大利亚等地区发病率较高，BRAFV600E是最常见，也是最易检测的突变。中国皮肤黑色素瘤发病率比例近0.5/10万2，每年新增黑色素瘤患者约2万人。

　　2019年12月，该组合在国内上市，NMPA批准达拉非尼与曲美替尼治疗BRAFV600阳性晚期黑色素瘤。

　　2020年3月，该联合疗法获NMPA批准第二个适应症，为BRAFV600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

　　批准是根据COMBI-d/v及COMBI-AD研究，研究是黑色素瘤治疗领域的突破性进展，该研究为BRAF突变的黑色素瘤患者带来了巨大变革，进一步降低了BRAF突变黑色素瘤的复发风险并且改善了患者的生存。

　　此分析证实了泰菲乐联合麦吉宁（D+T）在中国BRAFV600突变晚期患者中的疗效：

　　泰菲乐联合麦吉宁（D+T）是一线靶向治疗首选，一线治疗mPFS11.2个月，mOS23.0个月，泰菲乐联合迈吉宁在肢端型患者中疗效卓越mPFS7.5个月，mOS21.4个月泰菲乐联合迈吉宁可给中国BRAF+全人群带来长期获益。总体人群（N=60）的中位PFS9.3个月（95%CI,7.9-10.8个月），中位OS为21.1个月（95%CI,16.6-25.7个月）,ORR更是高达71.7%!

　　维罗非尼，靶向治疗持续发力

　　在近期发布的2021WCLC摘要中，化疗为主治疗BRAF突变NSCLC人群预后较差，一线缓解率仅为23%，二线缓解率仅为9%，BRAF突变患者的中位PFS及OS均差于EGFR阳性或ALK阳性人群。

　　在靶向治疗中，一项II期篮式试验（NCT01524978）探究维罗非尼在BRAFV600E胶质瘤中的活性：研究者汇总报道了BRAFV600突变的非黑色素瘤患者接受维莫非尼治疗的研究成果，在20名受试者中，一名患者数据丢失，8名患者获益PR，ORR为42%。在这19名患者中，mOS尚未达到，12个月OS率为66%。

　　针对BRAF,免疫治疗应该拥有姓名!

　　1.IMMUNOTARGET研究

　　回顾性的全球多中心的IMMUNOTARGET研究，是迄今为止规模最大的驱动基因阳性NSCLC患者应用免疫治疗研究。该研究一共收集到551例患者，包含有KRAS、EGFR、BRAF、MET、HER2、ALK、RET以及ROS1突变队列，其中BRAF队列中有43例患者，包括V600E突变为16例，18例为其他突变。结果单药免疫治疗BRAF突变的ORR为24.3%，疾病控制率（DCR）为54%，PFS为3.1个月，OS为13.6个月，亚组分析显示吸烟的BRAF突变患者接受免疫治疗中位PFS相比非吸烟的患者显著延长(4.1vs1.9月,P=0.03)。V600E突变患者接受免疫治疗的中位PFS相比其他BRAF突变有缩短趋势(1.8vs4.1月,P=0.20)，可能与V600E突变吸烟比例低有关。然而该研究中只有5%的肺癌患者一线行免疫治疗，近70%的患者都是二线或三线行免疫治疗，所以对于BRAFV600E非吸烟非小细胞肺癌患者一线治疗中使用免疫治疗仍然未知。

　　2.IMAD2研究

　　IMAD2（GFPC01-2018）研究是由法国肺癌组织（GFPC）开展的一项回顾性多中心研究，该研究共纳入来自法国21个中心的107例经治的BRAF、HER2、MET突变或RET重排晚期NSCLC患者，这些患者接受免疫治疗，其中44例患者伴有BRAF突变（V600突变26例）。亚组分析显示，BRAF-V600突变的患者ORR为26%、中位PFS为5.3个月，中位OS为22.5个月。BRAF非V600突变的肺癌患者ORR为35%，中位PFS为4.9个月，中位OS为12.0个月。

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