聚焦| EGFR TKI耐药怎么办？奥希替尼“花式”联合收效甚微

　　9月8日至14日，由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的第22届世界肺癌大会（WCLC）在线上火热召开，WCLC是国际上肺癌领域内最负盛名的学术会议之一。

　　对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者而言，初始EGFR-TKI治疗后的获得性耐药是临床面临的一大难点。会议期间，一场主题为“RET抑制剂和奥希替尼新型组合疗法”的迷你口头报告专场上，公布了三项奥希替尼联合治疗的早期探索研究结果，颇值得关注。

　　T-DM1联合奥希替尼的2期研究

　　在TKI获得性耐药的NSCLC患者中，13%检测到HER2过度表达和扩增。此前研究显示，曲妥珠单抗和紫杉醇治疗此类患者的ORR约为41%。

　　荷兰癌症研究所团队发起了一项多中心、单臂的II期研究，探讨了T-DM1（恩美曲妥珠单抗，一种靶向HER2的抗体偶联药物）联合奥希替尼用于EGFR-TKI治疗期间进展且HER2过度表达和/或扩增NSCLC患者的疗效和安全性。

　　该研究共纳入27例患者。在安全性导入阶段，无患者发生DLT。因此，继续奥希替尼80mgQD和T-DM13.6mg/kgIV输注，每3周一个周期。治疗12周后的ORR和DCR分别为11%(3/27)和48%(13/27)。HER2IHC2+和3+队列的DCR分别为42%和53%。中位PFS为2.7个月（95%CI：2.1-3.5）。

　　研究者称，这是在EGFR突变阳性NSCLC患者中靶向HER2旁路耐药、联合T-DM1和奥希替尼的首项试验。虽然安全性特征优于细胞毒化疗，然而，这种治疗策略表现出的疗效非常有限。因此，不需要对该方案进行进一步临床评价。

　　APG-1252联合奥希替尼的1b期研究

　　APG-1252是首个在美进入临床、并由中国企业（亚盛医药）自主开发的的Bcl-2/Bcl-XL抑制剂。APG-1252通过选择性抑制Bcl-2蛋白家族成员Bcl-2及Bcl-XL来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而杀死肿瘤。在EGFR突变NSCLC的临床前模型中，APG-1252与奥希替尼表现出协同抗肿瘤作用。

　　中山大学附属肿瘤医院张力教授牵头开展的一项单臂研究评价了APG-1252联合奥希替尼治疗三代EGFR-TKI耐药NSCLC患者的安全性、疗效和药代动力学(PK)，以及II期研究推荐剂量(RP2D)下的剂量扩展。以21天为周期，每周一次静脉输注160mg或240mgAPG-1252联合每日口服80mg奥希替尼。

　　结果显示，在RP2D时，APG-1252（每周静脉输注160mg）和奥希替尼（每日口服80mg）联合治疗是安全可行的。剂量拓展队列的20例疗效可评价患者中，共观察到3例部分缓解，其中包括2例携带EGFRT790M突变的奥希替尼耐药NSCLC患者。PK分析表明，与任一单药相比，APG-1252与奥希替尼联合给药后的PK特征无显著差异。目前，一项研究正在进行之中，探索该联合方案在EGFRT790M突变的初治和二线NSCLC患者中的疗效。

　　阿法替尼联合奥希替尼的1期研究

　　临床前研究表明，阿法替尼联合奥希替尼可能消除继发性耐药克隆和共存的少见EGFR突变克隆。奥希替尼和阿法替尼双重阻断可能是克服奥希替尼耐药性的潜在新方法。

　　日本Niigata肿瘤医院牵头的一项开放、标签的剂量递增I期研究入组了13例接受奥希替尼后出现疾病进展的晚期EGFR阳性NSCLC患者。主要终点是确定最大耐受剂量(MTD)。次要终点包括客观缓解率(ORR)和生存结局。

　　MTD定义为阿法替尼30mg联合奥希替尼80mg。最常见的不良事件是腹泻(76.9%)、贫血(76.9%)和皮疹(69.2%)。考虑到66.6%接受MTD剂量联合治疗的患者发生剂量限制性毒性（DLT）或DLT等效毒性，进一步研究的推荐剂量（RD）定义为阿法替尼20mg联合奥希替尼80mg。

　　结果显示，在所有可评价患者(n=12)中，ORR为7.7%（95%CI0.2%，36.0%），疾病控制率（DCR）为46.2%(95%CI19.2%，74.9%)。中位无进展生存期（PFS）为2.4个月（95%CI1.4-NR）。

　　总而言之，奥希替尼和阿法替尼联合治疗对奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC可耐受。然而，在奥希替尼耐药的情况下，联合治疗的额外疗效可能有限。研究者表示，将在预先计划的生物标志物分析中，使用组织和连续采集的血浆样本，进一步探索联合治疗的临床获益。

　　小结

　　肿瘤治疗耐药是个经久不衰的话题。即使针对分子靶点EGFR、ALK、ROS1等多代靶向药物相继被批准在临床用于具有突变的NSCLC患者，但肺癌患者的生存期仍然受限于分子靶向药物耐药的产生。

　　尽管上述早期探索性研究的结果并不尽如人意，有理由相信，未来的热点将继续集中更深入地探索靶向药物的耐药机制，以及研发高效低毒的靶向药物以克服耐药问题。

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