同为双靶联合方案，为何吉非替尼+仑伐替尼成功了，西罗莫司+索拉非尼却失败了？

　　此前，由中国与荷兰科学家组成的联合团队在《自然》杂志上发表的一项研究显示，在对仑伐替尼治疗无效的中晚期肝癌患者中，将EGFR抑制剂吉非替尼（gefitinib）与仑伐替尼联用，能够打破肿瘤的耐药性，有效抑制肝癌进展。这一研究为肝癌患者的治疗带来了新的曙光，除了免疫联合，靶向联合也是一个不错的方案。但是，LiverCancer近日发表的研究却表明，并非所有的双靶联合方案均有效！

　　未达到研究终点

　　第二款双靶联合方案告负

　　mTOR抑制与抗血管生成疗法(如索拉非尼)的联合具有附加效益或协同作用的潜力。研究人员之前在25例实体瘤患者中进行了一项多中心、I期、剂量增加的研究，研究目的是评估变构mTOR抑制剂Temsirolimus（西罗莫司）联合索拉非尼的安全性。最大耐受剂量和推荐II期剂量为Temsirolimus10mg静脉(IV)+索拉非尼200mg口服每日2次(BID)。I期研究的疾病控制率为68%，这激励了II期试验的进一步研究。

　　此次，研究人员报道了随后进行的多中心II期试验的结果，该试验联合mTOR抑制剂Temsirolimus和索拉非尼用于不可切除的晚期HCC患者。采用肿瘤新一代DNA测序(NGS)来探索候选的反应生物标志物。

　　该研究共入组29例HCC患者。48%的患者病因是丙型肝炎病毒(HCV)，28%的肝病病因是HBV。大多数患者(86%)为BCLCC期，41%为门静脉血栓形成，69%为肝外扩散。31%的患者血清AFP水平至少为400ng/mL。大多数患者(72%)之前接受过至少1次肝靶向治疗。

　　疗效分析

　　28例患者(97%)可评估主要终点至疾病进展时间（TTP）。中位TTP为3.7个月(95%CI:2.2,5.3)，14%的患者达到至少6个月的TTP。中位OS为8.8个月(95%CI:6.8,14.8)。

　　在研究中没有患者出现部分或完全反应，21例(75%)病情稳定，4例(14%)病情进展。HBsAg+或HCVAb+状态与TTP或OS预后无显著关系。

　　28例(21%)可进行安全性评价的患者中有6例发生严重不良事件(SAEs)，至少有2例(7%)患者发生了与治疗相关的SAE(1例SAE为3级腹泻和3级脱水，需要住院治疗)。1例SAE3级蜂窝织炎和2级肢体疼痛需住院治疗)。

　　生物标志物分析

　　AFP反应，定义为AFP从基线水平下降至少50%，21例患者中有10例(48%)发生AFP反应。分析结果显示，与无AFP反应的患者(n=11)相比，有AFP反应的患者TTP更长(5.8个月vs2.3个月，p<0.0001)。

　　同样，AFP反应患者的中位OS也更长(11.1个月vs7.6个月，p=0.10)。

　　双靶联合治疗止步于此？未必！

　　这项联合西罗莫司和索拉非尼的II期研究源于临床前的理论基础，表明mTOR抑制和血管内皮生长因子途径抑制之间有协同作用的潜力，以及在前期I期试验中有希望的疾病控制。28例可评价的患者接受了Temsirolimus联合索拉非尼治疗；然而，中位TTP为3.7个月未能达到主要终点，只有14%的患者在6个月时无进展。中位OS为8.8个月，与晚期HCC一线标准治疗索拉非尼或阿替利珠单抗+贝伐珠单抗并无差异。

　　与此同时，随机II期SAKK77/08和SASL29试验报道了索拉非尼联合依维莫司治疗的疗效(46例单独索拉非尼治疗，60例索拉非尼联合依维莫司治疗)。索拉非尼单药组的中位TTP为7.6个月，联合用药组为6.3个月，两组的OS相似(分别为10个月和12个月)。针对这一研究，作者的结论是，没有证据表明联合用药的疗效提高了，而且不良反应发生率更高。SAKK/SASL研究索拉非尼联合依维莫司的疗效结果与本研究结果相似，即在未选择的人群中，索拉非尼联合mTOR抑制剂不会改善单独索拉非尼的疗效。

　　与吉非替尼联合索拉非尼治疗相比，本研究得到的是一项阴性结果。而这可能与选择的联合治疗药物有关。Temsirolimus是一种变构mTORC1抑制剂。有效的mTOR通路靶向可能需要mTORC1和mTORC2抑制来解决明显的mTOR激活的下游效应，以及作为逃逸机制上调mTORC2信号通路的可能性。在HCC扩增队列中，双mTORC1/2抑制剂ATG-008（原CC-223）的I期研究在11%的患者中获得了客观缓解。因此，未来可以将联合治疗转向与双mTORC1/2抑制剂联合，或许可进一步改善联合治疗的疗效。

　　在对联合治疗生物标志物的分析中，AFP反应(在本研究中定义为在基线AFP至少20ng/mL的患者治疗开始后任何时间出现50%的下降)是次要疗效终点。AFP反应与显著延长TTP和延长OS的趋势相关。同样，AFP反应与PFS和OS之间的关联也已从靶向治疗晚期HCC患者的随机试验中得到报道，包括索拉非尼、卡博替尼和雷莫卢单抗，以及阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗。在HCC全身治疗的研究中，AFP反应和疗效结果之间的相关性的一致性，使得AFP反应作为晚期HCC放射学反应评估的替代成为可能，值得进行更大规模的前瞻性研究。

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