胆管癌精准治疗!美国FDA批准施维雅首创IDH1抑制剂Tibsovo：治疗IDH1突变患者，基石药业30亿引进中国!

　　施维雅(Servier)美国商业子公司Servier Pharmaceuticals近日宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准靶向抗癌药Tibsovo(ivosidenib)一个新的适应症：用于治疗先前已接受过治疗、异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变的局部晚期或转移性胆管癌(cholangiocarcinoma，CCA)成人患者。

　　该适应症通过优先审查程序获得批准。值得一提的是，Tibsovo是第一个也是唯一一个被批准用于先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者的靶向疗法。在Tibsovo批准之前，还没有针对IDH1突变胆管癌的系统疗法获得批准。对于晚期患者，可用的化疗方案非常有限。此次批准，为胆管癌社区带来了新的希望，将为患者提供一种急需的新治疗方案。用药方面，Tibsovo的推荐剂量为500mg，每日一次，可与或不与食物同服，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　在同一日，FDA还批准了赛默飞世尔科技公司Oncomine Dx Target Test作为Tibsovo的伴随诊断产品。Oncomine Dx Target Test是一款基于下一代测序(NGS)的检测产品，此次批准扩大了该检测产品的临床应用，可用于识别出存在IDH1突变的胆管癌患者，这些患者可能从Tibsovo治疗中获益。

　　Servier Phrmaceuticals首席执行官David K. Lee表示：“施维雅一直致力于探索抑制突变IDH酶的巨大潜力，将其作为一种新的方法，用于治疗医疗需求高度未满足的癌症，包括胆管癌。我们自豪地为患者带来了第一个也是唯一一个针对先前治疗过的IDH1突变胆管癌的靶向治疗。我们感谢通过参与ClarIDHy临床试验而取得这一成就的患者、护理人员、研究人员和研究团队。”

　　Tibsovo是由Agios制药公司开发的一款同类首创的、具有选择性的、针对IDH1基因突变癌症的强效口服靶向抑制剂。IDH1是一种代谢酶，其基因突变存在于包括急性髓性白血病(AML)、胆管癌和神经胶质瘤在内的多种肿瘤。

　　2018年6月底，基石药业与Agios签署了独家合作与授权协议，获得了Tibsovo在大中华区的独家权利。基石药业将负责Tibsovo在大中华区针对血液肿瘤和实体瘤适应症的临床开发和商业化。

　　2018年7月，Tibsovo获美国FDA批准，用于经一款检测方法(雅培RealTime IDH1伴随诊断试剂盒)证实存在IDH1突变的复发性或难治性急性髓系白血病(R/R AML)成人患者。此次批准，使Tibsovo成为首个获得FDA批准治疗IDH1突变R/R AML的药物。

　　2020年12月，施维雅与Agios达成一项协议，以20亿美元收购Agios的肿瘤业务，涵盖其商业化、临床、研究阶段的肿瘤药物。此次出售对Agios来说意义非凡，是战略调整的重要转型。

　　此次新适应症批准，基于全球3期ClarIDHy试验的数据支持。这是第一个也是唯一一个针对先前治疗过的IDH1突变胆管癌患者开展的3期随机试验。入组的这些患者先前在接受过1种或2种系统疗法后出现疾病进展。研究中，患者以2:1的比例随机分配，接受Tibsovo(500mg，每日一次)或安慰剂治疗。安慰剂组患者在记录到影像学进展时允许交叉使用Tibsovo治疗。该试验的主要终点是：通过独立放射学评估确定的无进展生存率(PFS)。次要终点包括：研究者评估的PFS、安全性和耐受性、总缓解率(ORR)、总生存期(OS)、缓解持续时间(DOR)、药代动力学、药效学和生活质量评估。

　　截至2020年5月31日，共有187名患者被随机分组，其中126名患者在Tibsovo组，61名患者在安慰剂组。43例随机接受安慰剂治疗的患者(70.5%)在影像学疾病进展和揭盲后交叉使用开放标签Tibsovo治疗。

　　结果显示，该研究达到了主要终点：与安慰剂组，Tibsovo组在无进展生存期(PFS)方面有统计学意义的显著改善(中位PFS：2.7个月 vs 1.4个月;HR=0.37;95%CI:0.25-0.54;p<0.0001)。Tibsovo治疗组在6个月和12个月时估计的无进展生存率分别为32%和22%，而安慰剂组没有患者在6个月后疾病没有进展或死亡。

　　今年1月公布的最终分析显示，与安慰剂组相比，Tibsovo治疗组患者在次要终点OS方面表现出改善，但没有达到统计学意义。具体数据为：Tibsovo治疗组患者中位OS为10.3个月，安慰剂组患者中位OS为7.5个月(HR=0.79;95%CI:0.56-1.12;单侧p=0.093)。该OS数据没有对交叉(从安慰剂组转为Tibsovo组)进行调整。

　　值得一提的是，临床方案规定，接受安慰剂治疗的患者在疾病进展时可以转向Tibsovo治疗，事实上，在安慰剂组中有高比例的患者(70.5%)转向了Tibsovo治疗。根据保秩结构失效时间(RPSFT)模型，预先指定的交叉调整分析结果显示，安慰剂组患者的中位OS为5.1个月(HR=0.49，95%CI 0.34–0.70，单侧p<0.0001)。研究中观察到的安全性与先前公布的数据一致。(生物谷Bioon.com)