PD-L1抑制剂与尿路上皮癌——相爱易 相守难

　　1、尿路上皮癌（UC）既不是最常见的癌种，也不是最难治的癌种。

　　2、1976年，卡介苗（BCG）在UC中的治疗取得成功。科学家们对UC免疫病理学的研究有了快速的增长，把其带入免疫治疗研究的前沿。

　　3、基于IMvigor210结果，阿替利珠单抗先后获得FDA加速批准用于晚期UC的二线/一线治疗。但是IMvigor211的失利，罗氏公司自愿撤回其二线UC适应症。度伐利尤单抗和帕博利珠单抗在UC的临床研究中也都遭遇过挫折。

　　4、PD-L1水平和疗效的相关性，在各研究中并不统一。PD-L1抑制剂和UC间的坎坷，促使我们去进行更深入的探索。

　　8月27日，我们写过一篇推文——PD-1适应症“首秀”：纵使新欢千万个，为何初恋总是它？其实，查找资料时，还发现了一个有趣的点。

　　尿路上皮癌，为啥看上它了？

　　不选展红绫，也不选金镶玉

　　尿路上皮癌（urothelialcarcinoma，UC），是泌尿生殖系统的常见肿瘤，分为膀胱癌（约占90%~95%）和上尿路上皮癌（约占5%~10%）。根据世界卫生组织（WHO）的数据，2020年，膀胱癌发病率居全球男性恶性肿瘤的第6位，死亡率居第9位。2014年，我国膀胱癌的新发病例数约为7.81万，发病率居恶性肿瘤第13位，男性恶性肿瘤第7位。

　　膀胱癌主要分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌。前者以经尿道膀胱肿瘤电切术（TURB）为主要治疗方法，复发率高，有相当数量的膀胱癌患者一生中有多次复发，对复发肿瘤治疗及时仍有可能治愈。后者以经尿道切除或膀胱切除术为主要治疗方法，晚期患者常失去根治性手术机会。晚期膀胱癌预后较差，资料显示，约有4%的患者在诊断时即为晚期，中位生存期约14~15个月，5年生存率约5%。总体来看，UC也就是一个“普通”肿瘤。

　　免疫治疗和UC的“青梅竹马”

　　其实，缘分早就开始了

　　和其他肿瘤相比，免疫治疗和UC相识甚早。UC是最早被证实具有“免疫原性”的肿瘤之一。“免疫原性”，是指抗原能被淋巴细胞识别及结合，诱导机体产生适应性免疫应答的能力。早在1976年，Morales等报道，卡介苗（BCG）膀胱内灌注可有效降低非肌层浸润性膀胱癌内镜治疗后的复发[1]。BCG是一种减毒活疫苗，其成分是牛型结核分枝杆菌，具有免疫原性，可以刺激机体产生免疫反应，用于结核病的预防。

　　Morales和他的团队在9名膀胱癌患者中进行试验。结果显示，疫苗治疗前，这9名患者在77个患者-月（patientmonths）中共出现22次复发；接种疫苗后，这9名患者在41个患者-月中仅出现1次复发。研究者在讨论中提到，BCG可激活免疫反应，其有效性与以下几个因素有关：宿主对结核分枝杆菌抗原的反应能力、肿瘤负荷小、足够数量的结核分枝杆菌并且能和肿瘤细胞密切接触。其中，“肿瘤负荷小”也很重要，因为在转移性膀胱癌患者中，未观察到BCG的治疗获益。

　　1990年，美国FDA批准BCG膀胱内灌注用于非肌层浸润性膀胱癌的治疗。自BCG批准以来，科学家们对膀胱癌免疫病理学的研究有了快速的增长。BCG的抗肿瘤作用尚未完全阐明，有这样几种潜在机制：通过Toll样受体（TLR）激活免疫反应、分泌细胞因子激活免疫细胞并发挥直接的细胞毒性作用等。

　　肿瘤抗原，分为肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原，能诱导机体产生抗肿瘤免疫反应。肿瘤特异性抗原，又叫新抗原（neoantigen），是指在细胞癌变过程中出现的抗原，只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞。现有研究提示，如果肿瘤细胞的新抗原（neoantigen）数量越多，越容易刺激机体产生适应性免疫。全基因组测序分析（CGP）显示（见下图），在各个肿瘤类型中，膀胱癌的突变负荷较高，可以产生较高的新抗原（neoantigen）数。

　　数据描述了各类型肿瘤细胞的突变数量，右侧表示对不同肿瘤类型中新抗原数量的估计。图片来自：Science.2015;348(6230):69-74.

　　从这张图中，我们也可以发现，黑色素瘤具有最高的平均新抗原数，这也是它为何会成为免疫治疗研究“热门”的重要原因之一。同样值得注意的是，UC患者的个体化差异也很明显，部分患者的肿瘤细胞可发生超过1000个非同义突变（注：核苷酸的变化引起了氨基酸改变），部分患者可能只出现少数几个突变[2]。

　　总体来说，由于较早、较多的了解UC的免疫病理学，再加上BCG的成功，把UC带入免疫治疗研究的前沿。

　　PD-L1和UC：初次相遇的美好

　　这里不再详细叙述PD-1/PD-L1的作用机制。简单来说，PD-1表达于T细胞的表面，当它与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，就会导致T细胞的失能或凋亡。使用PD-1/PD-L1抑制剂，阻断PD-1和PD-L1的结合，可使T细胞恢复清除肿瘤细胞的活力。

　　PD-L1抑制剂首先在UC的二线治疗中获得进展。以最早获批用于UC的PD-L1阿替利珠单抗为例。IMvigor210研究，是一项单臂、多中心、II期临床研究，包含2个队列。队列2共纳入310名患者，用于评价阿替利珠单抗在铂类化疗后进展的晚期UC中的效果。结果显示，患者的客观缓解率（ORR）为15%，完全缓解率（CRR）为5%，中位总生存期（OS）为7.9个月。基于这一结果，2016年5月18日，阿替利珠单抗获得FDA加速批准用于晚期UC的二线治疗[3]。

　　不到1年，基于IMvigor210研究队列1的结果，FDA于2017年4月18日又加速批准了阿替利珠单抗用于晚期UC的一线治疗。队列1共纳入119名不能耐受铂类的初治晚期UC患者，ORR为23%，中位OS为15.9个月[4]。

　　故事进行到这里，似乎一帆风顺

　　这里首先简单解释一下FDA的“加速批准”程序。FDA的加速批准程序，允许一个新药根据替代终点（例如：ORR）“附条件”获批上市，以满足一些重要疾病未被满足临床治疗的需求。加速批准的附带条件，要求一个新药上市后需要在确证性临床试验中证明具有改善患者生存期的获益后，才能转换为完成批准（fullapproval），否则就会有被撤销上市资格的可能性。IMvigor211研究和IMvigor130研究就是决定阿替利珠单抗能否获得“完全批准”的关键。

　　PD-L1和UC：经历的坎坷

　　首先来看IMvigor211研究，它是一项多中心、开放标签、III期随机对照研究，入组931例铂类化疗后进展的晚期UC患者。其中，PD-L1≥5%的患者有234例，对这部分患者进行有效性分析。结果显示，阿替利珠单抗组和化疗组患者的中位OS分别为11.1个月和10.6个月（P=0.41），差异无统计学意义；两组ORR相似，分别为23%和22%。根据这一结果，2021年3月8日，罗氏公司宣布在美国自愿撤回阿替利珠单抗的二线UC适应症[5]。

　　再来看IMvigor130研究，它是一项多中心、随机、III期研究，共纳入1231名晚期初治UC患者，分为三组：阿替利珠单抗+化疗（A组），阿替利珠单抗单药（B组），安慰剂+化疗（C组）。结果显示，A组和C组的中位PFS分别为：8.2个月和6.3个月（one-sideP=0.007）；中位OS分别为：16.0个月和13.4个月（one-sideP=0.027）。FDA目前继续保留了阿替利珠单抗的晚期UC一线适应症[6]。

　　不过，在IMvigor130研究进行期间，数据监察委员会（DMC）发现，与接受顺铂治疗的患者相比，阿替利珠单抗单药治疗组中PD-L1低表达患者的生存率降低。因此，2018年8月，FDA更新了阿替利珠单抗的适应症具体要求：“如果不能耐受顺铂化疗，经FDA批准的检测结果显示PD-L1≥5%”或“如果不能耐受任何含铂化疗，不论PD-L1的表达水平”。

　　在UC术后辅助治疗中的相处，也让人遗憾。IMvigor010研究，是一项多中心、开放标签、随机III期临床试验，在肌层浸润性UC高危患者中，评估根治术后使用阿替利珠单抗辅助治疗的疗效与安全性，结果于2021年3月在LancetOncology发表。数据显示，阿替利珠单抗组和观察组的中位无病生存期（DFS）分别为19.4个月和16.6个月，未显示出统计学差异（P=0.24）；两组的中位OS均未达到，12个月OS率分别为88%和81%，18个月OS率分别为79%和73%[7]。

　　其实，除了阿替利珠单抗，其他PD-1/PD-L1的临床研究也遭遇了不少挫折。度伐利尤单抗于2021年2月22日主动向FDA撤回晚期UC二线治疗的适应症。帕博利珠单抗的Keynote-361研究（晚期UC一线治疗）未达到主要终点。阿维鲁单抗的JAVELINBladder100研究达到主要终点，2020年6月，被FDA批准用于一线含铂化疗后疾病未进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的维持治疗。

　　PD-L1水平和疗效间的关系，在UC中似乎也不那么好用！

　　目前普遍认为，PD-L1高表达患者使用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效较低表达者更理想。在UC的数据资料中，这种相关性却不统一。在IMvigor210研究队列2、Checkmate275（纳武利尤单抗）中显示出PD-L1与疗效的相关性；但是，在IMvigor210研究队列1、Checkmate032（纳武利尤单抗）、IMvigor010研究中均没有观察到这种相关性。

　　一方面，不同公司的PD-L1检测平台和所使用的抗体不同，对阳性值的界定、结果的判断都会产生影响。例如，在IMvigor010研究中发现，PD-L1表达水平与治疗获益未显示出相关性，却是DFS的预测因子，这与使用VENTANASP142或VENTANASP263检测的相关研究结果一致，但与22C3检测相关的研究结果存在差异。

　　另一方面，肿瘤组织中PD-L1的表达存在异质性，是动态的，并且可能受到肿瘤微环境中各种因素的调节，单个时间点上进行肿瘤活检，无法捕捉这种动态变化。因此，寻找更有效、敏感的生物标记物，是领域内专家学者共同关注的重点。

　　目前，除了PD-L1，肿瘤突变负荷（TMB）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、基于RNA-Seq的免疫相关评分（例如：效应T细胞的CXCL9、CXCL10表达，IFNα、IFNγ）等，多项研究正在进行，期待这些研究能带来更确切的结论。

　　有句话是这样说的，日久见人心，患难见真情。PD-L1抑制剂和UC之间的坎坷，反而能促使我们去更深入的探索肿瘤免疫和免疫治疗。除了免疫单药和免疫联合化疗，免疫联合放疗、免疫联合靶向治疗、ADC药物等研究也正在进行，UC免疫治疗的故事，远没有结束……

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