请问提高免疫疗法抗癌活性有哪些策略

　　今日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会进入到第二天的议程，其中不少进展是关于免疫疗法的组合疗法。本文也将为各位读者介绍这些最新临床结果。

　　显著改善非小细胞肺癌患者无进展生存期

　　阿斯利康公布了抗PD-L1抗体Imfinzi作为单药，或者与抗CD73抗体oleclumab，或抗NKG2A抗体monalizumab联用，治疗局部晚期、无法切除的III期（stageIII）非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。这些患者在接受放化疗（CRT）后疾病尚未出现进展。

　　试验中期分析结果显示，在中位随访时间为11.5个月时，与Imfinzi单药相比，Imfinzi和抗CD73抗体oleclumab组合，将患者疾病进展或死亡风险降低56%（HR=0.44，95%CI：0.26-0.75）。Imfinzi和抗NKG2A抗体monalizumab联用，将疾病进展或死亡风险降低35%（HR=0.65，95%CI：0.49-0.85）。

　　三组在10个月时的无进展生存率分别为：Imfinzi+oleclumab（64.8%），Imfinzi+monalizumab（72.7%），Imfinzi单药（39.2%）。

　　CD73是一种在肿瘤微环境中过度表达的蛋白酶，它通过腺苷受体通路抑制抗肿瘤免疫反应。NKG2A是在肿瘤浸润细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞表面表达的检查点受体蛋白。它们都可以抑制抗癌能力。

　　免疫细胞刺激剂与Keytruda联用获得积极初步结果

　　ImCheckTherapeutics公司公布了其抗BTN3A抗体ICT01与抗PD-1抗体Keytruda联用，治疗接受过多种前期治疗（包括免疫检查点疗法）的难治性患者的1期临床试验结果，这些患者在加入临床试验时已经没有标准治疗可以选择。

　　ICT01通过与BTN3A的结合，能选择性激活名为γ9δ2T的先天免疫细胞。这种细胞在体内负责对感染和肿瘤的免疫监控。激活之后，血液循环中的γ9δ2T细胞能迁移到肿瘤处，发挥抗癌效果。

　　▲ICT01的作用机理（图片来源：ImCheckTherapeutics公司官网）

　　今天汇报的初步结果显示，在5名能够评估疗效的难治性患者中，3名接受ICT01和Keytruda治疗的患者获得疾病控制，其中一名膀胱癌和一名转移性黑色素瘤患者获得部分缓解，另一名非小细胞肺癌患者疾病稳定（持续时间超过16周）。

　　增强免疫细胞浸润提高Keytruda治疗尿路上皮癌疗效

　　VasgeneTherapeutics公司公布了重组蛋白疗法sEphB4-HSA与PD-1抑制剂Keytruda联用，治疗转移性尿路上皮癌患者的2期临床试验结果。

　　在转移性尿路上皮癌中，使用sEphB4-HAS可以阻断肿瘤表达的EphrinB2，促进免疫细胞浸润肿瘤，因此可能与PD-1/PD-L1疗法产生协同作用。

　　ESMO的摘要显示，在中位随访时间为25.4个月时，69名注册患者中，组合疗法的客观缓解率（ORR）为38%，中位总生存期（OS）为14.4个月，无进展生存期（PFS）为4.0个月，中位缓解持续时间（DoR）为8.0个月。

　　其中，在EphrinB2阳性的40名患者中，组合疗法的ORR为57.5%，中位OS为15.3个月，PFS为6.5个月，DoR为27.0个月。

　　DKK1抑制剂/替雷利珠单抗一线治疗胃癌最新结果

　　LeapTherapeutics公司在ESMO大会上公布了其潜在“first-in-class”抗体疗法DKN-01，与百济神州开发的抗PD-1抗体替雷利珠单抗（tislelizumab），以及化疗联用，一线治疗晚期胃癌和胃食道结合部（GEJ）癌患者的2a期临床试验DisTinGuish的最新结果。

　　本周早些时候，该公司已经公布，在接受了一个完整DKN-01疗程的患者中，客观缓解率（ORR）达到68.2%，其中携带DKK1高表达肿瘤的患者的ORR达到90%（详情请见：一线治疗胃癌，百济神州PD-1抗体组合疗法达到68.2%缓解率）。

　　DKK1是一个肿瘤微环境和多种关键细胞信号通路的重要调节因子，抑制它的活性可以通过多个途径杀伤肿瘤细胞。

　　在ESMO大会上发布的新增数据分析指出，患者对组合疗法的应答和肿瘤的PD-L1表达水平无关，在高度表达DKK1的患者中，即使肿瘤PD-L1表达水平低（CPS<5），ORR也达到了79%。

　　开发免疫组合疗法，进一步提高免疫检查点抑制剂的效力和适用范围，是免疫肿瘤学的重要研究方向，我们预祝更多的免疫组合疗法在临床开发中进展顺利，为患者带来更有效的治疗选择。

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