Science：头颈鳞状细胞癌的蛋白网络图谱可揭示PIK3CA突变体的药物敏感性

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过去十年的基因组测序工作已经对数千种肿瘤的遗传景观进行了分析，并巩固了癌症是一种高度异质性疾病的概念。这些测序工作的证据显示，数千个基因在癌症中发生改变，呈现出高度的复杂性，很难转化为分子或临床理解比如，头颈鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）是全球第六大最常见的恶性肿瘤，尽管有大量的数据详细说明了这种肿瘤类型的基因改变，但很少有针对性的治疗方法。因此，HNSCC为应用网络生物学方法识别新的治疗靶标和进一步了解现有靶标提供了机会。

网络生物学方法已成功地应用于弥补基因改变和临床结果之间的差距；然而，这类方法在很大程度上依赖于现有的分子相互作用的公共数据库。随着人们越来越认识到分子相互作用在不同的细胞背景下会有很大的不同，在癌症背景下产生的网络代表了解释和预测癌症生物学及其临床结果的一个关键方法。

在一项新的研究中，为了描述HNSCC的蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interaction, PPI）景观，来自美国加州大学圣地亚哥分校和加州大学旧金山分校的研究人员根据对HNSCC肿瘤进行的癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）分析所确定的分子通路改变来选择蛋白。另外的蛋白是根据存在复发性点突变的基因或以前发表的与HNSCC有关的基因添加的。PIK3CA（编码磷酸肌苷3-激酶的α催化亚基的基因）是HNSCC中最常见的突变癌基因，尽管对一些典型的突变进行了很好的研究，但有许多非典型的突变还不太了解。这些作者对三种细胞系进行了亲和纯化-质谱分析（AP-MS），以检测HNSCC中经常改变的31个基因，以及16个PIK3CA突变。其中的两种细胞系是具有HNSCC患者RNA特征的HNSCC细胞系，剩下的一种细胞系是食道非肿瘤细胞系。相关研究结果发表在2021年10月1日的Science期刊上，论文标题为“A protein network map of head and neck cancer reveals PIK3CA mutant drug sensitivity”。

这种网络分析发现了771个来自癌细胞和非癌变细胞的蛋白-蛋白相互作用，包括野生型蛋白和突变型蛋白异构体。这些作者发现这些相互作用中有84%以前没有在公共数据库中报道过，这就提供了丰富的与癌症有关的新相互作用资源。

这些数据揭示了以前未被发现的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶3与鸟嘌呤核苷酸交换因子Daple的相互作用导致Gαi和PAK1/2的激活，从而促进癌细胞迁移。这种信号通路和细胞迁移可以被FGFR抑制剂有效抑制。

此外，对16个PIK3CA突变的AP-MS分析显示了蛋白-蛋白相互作用的差异。HNSCC中最常见的PIK3CA螺旋结构域突变体，优先与HER3受体酪氨酸激酶相互作用。对小鼠体内的等基因异种移植物的分析显示，PIK3CA突变体相互作用的特异性可以决定对HER3抑制剂的体内反应，PIK3CA螺旋结构域突变赋予对HER3抑制剂CDX3379治疗的敏感性，而H1047R激酶结构域突变则赋予抗性。

综上所述，这项新的研究概述了一个通过多维蛋白-蛋白相互作用图谱阐释肿瘤遗传复杂性的框架。这一框架可用于加强人们对HNSCC和乳腺癌的理解。这些研究结果还表明，还有大量的蛋白-蛋白相互作用网络有待于发现。这类相互作用，特别是当与分层模型中的数据类型（datatype）相结合时，可以揭示癌症发病的新机制，指导治疗靶标的选择，并告知肿瘤中哪些点突变最有可能对治疗产生反应。这些作者预计，该框架的应用将有助于将基因改变转化为对许多疾病的基础生物学的分子和临床理解。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Danielle L. Swaney et al. A protein network map of head and neck cancer reveals PIK3CA mutant drug sensitivity. Science, 2021, doi:10.1126/science.abf2911.

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