PD-1/LAG-3双重阻断！新型免疫组合relatlimab+Opdivo一线治疗黑色素瘤在美欧进入审查，疗效优于Opdivo!

　　百时美施贵宝(BMS)近日宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已受理LAG-3阻断抗体relatlimab与PD-1阻断抗体Opdivo(欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武利尤单抗)固定剂量组合的生物制品许可申请(BLA)并授予了优先审查。此外，欧洲药品管理局(EMA)也已受理relatlimab与Opdivo固定剂量组合的营销授权申请(MAA)。该BLA和MAA寻求批准relatlimab与Opdivo固定剂量组合：作为单个输注给药，用于治疗不可切除性或转移性黑色素瘤成人患者和儿科患者(年龄≥12岁，体重≥40公斤)。美国方面，FDA已指定《处方药用户收费法》(PDUFA)目标日期为2022年3月19日。

　　此次BLA和MAA均基于2/3期RELATIVITY-047(CA224-047)试验的结果。这是一项随机、双盲2/3期研究，在先前没有接受过治疗的转移性或不可切除性黑色素瘤患者中开展，评估了relatlimab与Opdivo固定剂量组合、标准护理Opdivo单药疗法用于一线治疗的疗效和安全性。结果显示，与标准护理Opdivo单药疗法相比，relatlimab+Opdivo固定剂量组合疗法一线治疗表现出强大疗效，显著延长了疾病无进展生存期(PFS)，差异具有统计学意义和临床意义。

　　relatlimab是百时美施贵宝正在评估的第3种独特的检查点抑制剂(抗PD-1、抗CTLA-4、抗LAG-3)。2/3期RELATIVITY-047的数据于今年5月公布，是评估一种抗LAG-3抗体临床试验的首份3期数据。同时，relatlimab(与Opdivo联用)是第一个在3期研究中被证明对患者有益的LAG-3阻断抗体。

　　淋巴细胞活化基因3(LAG-3，CD223)是一种表达于效应T细胞和调节T细胞(Tregs)上的细胞表面分子。LAG-3调节一种抑制性免疫检查点通路，限制T细胞的活性，导致攻击肿瘤细胞的能力受损。在癌症等慢性疾病中，T细胞表现出进行性衰竭，其特征是PD-1和LAG-3等抑制性免疫检查点上调。虽然LAG-3和PD-1是不同的免疫检查点通路，但它们可能协同作用于效应T细胞，导致T细胞衰竭。

　　relatlimab是一种新型LAG-3阻断抗体，与T细胞上的LAG-3结合，以恢复衰竭的T细胞的效应器功能。relatlimab与PD-1抑制剂Opdivo联合使用，可激活T细胞，改善免疫应答并促进肿瘤细胞死亡。

　　RELATIVITY-047研究中，共有741例患者以1:1的比例随机分配，接受relatlimab与Opdivo固定剂量组合治疗(relatlimab 160mg和Opdivo 400mg，每4周一次静脉输注)或Opdivo单药治疗(480mg，每4周一次静脉输注)，直至疾病复发、出现不可接受的毒性或撤回同意书。该研究的主要终点是盲法独立中心审查(BICR)评估的无进展生存期(PFS)，次要终点是总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)。

　　结果显示，该研究达到了PFS主要终点。值得一提的是，relatlimab+Opdivo方案是第一个被证明与抗PD-1单药相比在治疗转移性黑色素瘤方面有统计学优势的方案。

　　与Opdivo治疗组相比，relatlimab+Opdivo治疗组实现了统计学意义和临床意义的改善(中位PFS：10.12个月 vs 4.64个月)、疾病进展或死亡风险降低25%(HR=0.75，95%CI:0.62-0.92;p=0.0055)。固定剂量组合(relatlimab+Opdivo)的PFS益处早在第一次扫描时就观察到了，并且随着时间的推移显示一致。在探索性、描述性分析中，relatlimab+Opdivo组合延长了PFS，无论预先指定的亚组和分层因素如何。

　　该研究中，relatlimab+Opdivo固定剂量组合的安全性可控，与之前报道的relatlimab和Opdivo的安全性一致。与Opdivo单一疗法相比，固定剂量组合疗法没有发现新的安全信号或新类型的临床重要事件。3/4级药物相关不良事件发生率，联合组为18.9%，而Opdivo组为9.7%。导致停药的药物相关不良事件，联合组为14.6%，而Opdivo组为6.7%。

　　免疫检查点抑制剂单独或联合应用已经改变了转移性或不可切除性黑色素瘤患者的治疗方法，提高了生存率。然而，仍有相当数量的患者可能受益于一种新的联合疗法，这种疗法利用潜在的互补通路来提高抗肿瘤活性。RELATIVITY-047研究结果表明，靶向LAG-3通路联合PD-1抑制可能是增强免疫应答和帮助改善这些患者预后的关键策略。

　　LAG-3代表了一个新的免疫治疗靶点，RELATIVITY-047研究证实了采用relativimab和Opdivo新型组合方案同时抑制LAG-3和PD-1的显著益处。根据观察到的疗效和安全性，Opdivo与relatlimab联合应用潜力为转移性黑色素瘤患者提供一个重要的新治疗选择。

　　百时美施贵宝高级副总裁兼肿瘤发展主管Jonathan Cheng：“尽管自免疫检查点抑制剂引入以来，我们在黑色素瘤治疗方面取得了重大进展，但仍有患者可以从新型双重免疫治疗方法中获益。根据RELATIVITY-047试验的结果，我们相信relatlimab与Opdivo固定剂量组合有潜力改善转移性或不可切除性黑色素瘤患者的预后。relatlimab是百时美施贵宝第3款独特的检查点抑制剂，我们期待着引入首款LAG-3阻断抗体来帮助患者。”(生物谷Bioon.com)

　　原文出处：U.S. Food and Drug Administration Accepts for Priority Review Bristol Myers Squibb’s Application for LAG-3-Blocking Antibody Relatlimab and Nivolumab Fixed-Dose Combination as Treatment for Patients with Unresectable or Metastatic Melanoma

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