活化成纤维细胞分泌FSTL1促进肝癌转移和干细胞分化

　　肿瘤微环境在维持肿瘤起始细胞(tumor initiation cell, TIC)的不成熟表型以促进肿瘤发生方面起着关键作用。肝细胞癌(HCC)是一种独特的疾病，它是在纤维化和肝硬化的背景下发展的。这种病理状态通常表现为间质肌成纤维细胞的富集，它构成了肿瘤微环境的大部分，并促进了疾病的进展。follistin -like 1 (FSTL1)被广泛报道为不同纤维化相关和炎症疾病的促炎介质。

　　在这里，作者发现FSTL1的表达与激活的成纤维细胞密切相关，并且在各种小鼠模型的再生、纤维化和疾病肝脏状态中升高。在ccl4诱导的肝纤维化小鼠模型中，FSTL1系细胞可以产生肌成纤维细胞。在临床上，FAP+成纤维细胞中FSTL1的升高与HCC患者肿瘤的晚期程度显著相关。

　　在全球范围内，肝细胞癌(HCC)是第六大最常见癌症和第三大最致命癌症，2018年导致80多万新病例和约80万人死亡。肝纤维化是持续修复和损伤的结果，是HCC发展的一个突出的危险因素，80-90%的病例观察到伴有纤维化或肝硬化。HCC可以被描述为一个多步骤的疾病，其中正常肝脏发展为肝硬化，随后表现出发育不良特征，最终肿瘤转化为HCC。根据人口统计学和病因学因素，如乙肝和丙肝病毒感染，5-30%的肝硬化患者在未来5年内发展为HCC。

　　因此，晚期肝硬化患者发展为HCC的风险更大。总之，定期进行修复的纤维化肝脏可能分别为肝细胞再生和癌细胞进展提供一个允许的恶性前微环境和肿瘤微环境(TME)。肌成纤维细胞是一种被激活的成纤维细胞，在组织修复和纤维化中起着至关重要的作用，部分原因是产生对生长至关重要的生长因子。纤维化或肝硬化的肝脏被激活的成纤维细胞和免疫细胞分泌的促炎因子富集，促进损伤后的生长，从而为癌细胞利用这种恢复机制进行进展提供机会。

　　到目前为止，只有两类FDA批准的药物在临床实践中用于晚期HCC，即多激酶和免疫检查点抑制剂。在多激酶抑制剂中，索拉非尼通常作为一线治疗药物。然而，索拉非尼只能将中位生存期延长约3个月，因此迫切需要开发新的治疗晚期HCC的方法。肿瘤起始细胞(TICs)，也被称为癌症干细胞(CSCs)，根据其增强的自我更新特性进行分类，这可以使衰竭的肿瘤产生对治疗的抵抗。

　　肿瘤相关成纤维细胞(Cancer-associated fibroblast, CAF)是肿瘤相关成纤维细胞中基质组分的一个组成部分，它可以通过分泌生长因子，如CCL2和HGF，上调Notch和Wnt干性信号来促进肿瘤相关成纤维细胞干性。CAFs已经被证明通过分泌IL-6来促进化疗抵抗和维持肿瘤干性。cafc来源的因子也被证明可以促进癌细胞的侵袭和迁移。然而，肝纤维化过程中高度炎性的恶性前微环境转化为TME导致肝癌恶性特性的机制仍然很大程度上不清楚。

　　FSTL1是一种促炎因子，在关节、肺和心脏等组织炎症过程中被发现上调。据报道，FSTL1可促进各种癌症的恶性特性，如乳腺癌、食道癌和结肠癌。考虑到FSTL1在炎症中的已知作用以及大多数HCC发生于肝硬化背景，FSTL1在介导HCC中的作用值得进一步研究。在这里，作者使用不同的小鼠肝脏模型，发现Fstl1在再生、纤维化和疾病状态中上调。Fstl1系细胞在ccl4诱导的肝纤维化小鼠模型中生成肌纤维母细胞。作者进一步证实FSTL1主要由间质细胞分泌而非肝癌细胞。

　　体外和体内功能检测表明，FSLTL1增强了肝癌细胞的干细胞性、增殖、转移和耐药特性。重要的是，中和抗体可减弱fstl1介导的恶性肿瘤。机制上，FSTL1结合HCC细胞上的TLR4受体，通过解除AKT/mTOR/MYC信号级联来激活致癌效应。临床前免疫活性小鼠模型表明，使用特定的FSTL1 中和单克隆抗体 (nAb) 治疗 HCC 肿瘤使其对索拉非尼敏感，延长生存期并根除肝脏肿瘤起始细胞亚群。该研究阐明了FSTL1作为HCC中新的预后生物标志物和治疗靶点的潜力。

　　C57BL/6 小鼠的 70% 部分肝切除肝再生模型示意图、流体动力学尾静脉注射 (HTVI) HCC 模型的示意图和DEN+CCL4 纤维化诱导的 HCC 模型的示意图

　　综上所述，FSTL1是由活化的成纤维细胞分泌的一种生长因子，其作为预后标志物和治疗靶点具有潜在的临床价值，特别是在FAP和FSTL1高表达的患者中。该研究结果表明，FSTL1通过tlr4介导的AKT/mTORC/4EBP/c-myc信号轴增强HCC的TIC特征，从而提示HCC进展。(生物谷Bioon.com)

　　参考文献

　　Jia Jian Loh et al. FSTL1 secreted by activated fibroblasts promotes hepatocellular carcinoma metastasis and stemness. Cancer Res 2021 Sep 22;canres.4226.2020. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-4226.

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