盘点国内儿童抗肿瘤药物临床试验现状!为改变用药困境做了什么

　　对于儿童抗肿瘤药物研发的“暗淡”，我们简单进行了盘点，希望让大家有一个更直观的感受。

　　国内儿童抗肿瘤药物临床试验的开展情况

　　1、药物临床试验登记与信息公示平台 [1]

　　截止2021年11月1日，用“儿童”进行检索，共检索到临床试验616项，适应症为“肿瘤”的有6项，仅2项与新型抗肿瘤药物有关(恩曲替尼，larotrectinib)。作一个对比，用“肺癌”进行检索，检索到临床试验627项。

　　2、ClinicalTrials. gov [2]

　　截止2021年11月1日，用“pediatric cancer”进行检索，共检索到临床试验702项，再增加“China”关键词，临床试验仅有20项，中国大陆15项，中国香港5项。

　　梳理中国大陆的15项临床试验，只有3项与新型抗肿瘤药物有关(信迪利单抗，利妥昔单抗，法米替尼，卡瑞利珠单抗)，1项还是撤回状态。只用这两个关键词进行搜索，可能结果并不完全准确，但也足以看出国内儿童抗肿瘤药物研发存在的不足。

　　儿童药物临床试验——难!

　　儿童作为一个特殊群体，其生理、病理、药物代谢等方面均与成人不同，用药过程中较成人有更大的风险。而且，与成人肿瘤相比，儿童肿瘤在发病机制、组织来源、驱动基因等方面也存在显著差异。

　　儿童药物临床试验的困难主要有以下几点：1、试验费用高，投入大。但是儿科用药市场小，开发利润低。2、受试者招募登记困难，目标适应症人群基数小，受试者依从性差。3、评价无法选择健康受试者和单独的安慰剂对照，试验方案设计困难 [3]。

　　对于儿童受试者本身，也存在许多困难，特别是伦理学的考虑：1、儿童认知能力受到年龄限制，临床试验知情同意过程困难。2、研究者试验方案不符合儿童受试者安全保障的要求。3、忽略受试者监护人对受试者的影响。4、儿童肿瘤药物受试者的身心健康以及未来成长的考虑 [3]。

　　FDA的RACE法案能有效推动儿童抗肿瘤药物的研发吗?

　　2003年，美国FDA颁布《儿科研究公平法案》(Pediatric Research Equity Act，PREA)，要求药企申请上市的药品含有新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径时，均须开展儿科评估，这也反映出儿童用药的急迫性。但是，孤儿药和仿制药不受PREA法案的限制。同时，PREA法案也设立了相应的推迟和免除儿科评估的条款，一定程度上兼顾了药企的利益 [4]。

　　2017年，FDA又出台了《加速儿童治疗及平等法案》[ Research to Accelerate Cures and Equity(RACE)for Children Act ]。该法案要求，当药物的靶点与儿童肿瘤相关时，需在儿童群体中进行评估。RACE法案旨在填补PREA法案的不足，终止其对孤儿药免除儿科评估的相关条款 [5]。FDA相继出台的各种政策，确实改善了儿童用药情况。例如，larotrectinib(拉罗替尼)在NTRK融合儿童患者中的临床试验几乎与成人的同步进行。

　　2017年以来美国FDA批准的儿童抗肿瘤药物 [6]

　　国内利好政策频出为儿童抗肿瘤药物研发提供机遇

　　国内抗肿瘤药物的研发如火如荼，但儿童抗肿瘤药物几乎处于空白。自2017年至今，仅有尼洛替尼于2019年通过慢性髓系白血病(CML)适应症外推，将“成人患者”扩展至“成人患者及2岁以上的儿童患者” [6]。

　　在我国，尚无明确法规要求新药或已上市药物开展儿童研究。但是儿童用药始终是改革和关注的热点。2015年，原国家药品监督管理总局发布《儿科人群药物临床试验技术指导原则》。2019年，《中华人民共和国药品管理法》中指出“鼓励儿童用药品的研制和创新”。NMPA也相继出台了多个指导原则，其中2020年就发布3项指导原则和1项指导原则征求意见稿，以期指导药物研发单位更科学的开展儿童用药研发，同时避免不必要的临床研究，少走弯路 [6]。

　　NMPA已发布的儿童用药研发相关指导原则/征求意见稿 [6]

　　写在最后：促进儿童抗肿瘤药物研发迫在眉睫，是研发企业、研究者、监管机构需要共同关注的问题。相信通过多方努力，可以共同促进更多、更好的儿童抗肿瘤药物上市，满足肿瘤患儿的治疗需求。