HER2阳性胃癌首个ADC药物!阿斯利康/第一三共Enhertu在欧盟进入审查：将重新定义胃

　　第一三共制药(Daiichi Sankyo)近日宣布，欧洲药品管理局(EMA)已受理HER2靶向抗体偶联药物(ADC)Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan)的II类变更申请：用于治疗先前已接受过一种抗HER2方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管连接部(GEJ)腺癌成人患者。EMA人用医药产品委员会(CHMP)已启动对Enhertu上述新适应症申请的科学审查。Enhertu由第一三共与阿斯利康(AstraZeneca)合作开发。

　　此次欧盟申请，基于已发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的DESTINY-Gastric01 2期临床试验以及最近在2021年欧洲医学肿瘤学会(ESMO)大会上公布的DESTINY-Gastric02 2期临床试验的结果。

　　胃癌的预后不佳，尤其是在疾病的晚期时，只有5%-10%的患者存活5年。约五分之一的胃癌被认为是HER2阳性。HER2阳性晚期或转移性胃癌的推荐一线治疗方案是化疗+曲妥珠单抗(HER2靶向单抗)联合治疗。虽然HER2靶向疗法在一线转移性胃癌治疗中的益处已得到充分证实，但疾病最终会进展，二线治疗选择有限，迫切需要新的HER2靶向疗法。

　　Enhertu是第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的ADC药物，该药分别于2020年9月、2021年1月在日本、美国获得批准，用于治疗HER2阳性转移性胃或GEJ腺癌患者。值得一提的是，Enhertu是第一个显示在先前接受过化疗和抗HER2疗法治疗的HER2阳性转移性胃癌患者中与化疗相比显著延长总生存期(DESTINY-Gastric02试验结果，中位OS：12.5个月 vs 8.4个月)的HER2靶向疗法。根据临床试验中令人信服的强劲疗效，Enhertu将成为这类患者临床治疗的新护理标准。

　　DESTINY-Gastric01是一项开放标签、随机2期试验，入组了187例(包括日本149例)HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌(定义为：IHC3+或IHC2+/ISH+)患者，这些患者先前接受过2种或多种方案(包括5-FU、含铂化疗、曲妥珠单抗)但病情进展。研究中，患者以2:1的比例随机分配，接受Enhertu(6.4mg/kg)或研究调查员选择的化疗(紫杉醇或伊立替康单药治疗)，每三周一次。

　　结果显示，研究达到了主要终点和关键次要终点：与化疗组相比，Enhertu治疗组在客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)方面取得了统计学意义和临床意义的改善。具体数据为：在175例可评估患者(包括140例日本患者)中，通过独立中央审查(ICR)评估：Enhertu组的ORR为51.3%(95%CI:41.9-60.5%)、化疗组为14.3%(95%CI:6.4-26.2%)。在一项预先指定的中期分析中，Enhertu组与化疗组相比死亡风险降低41%(HR=0.59;95%CI:0.39-0.88;p=0.0097)。Enhertu组的中位OS为12.5个月、化疗组为8.4个月。

　　DESTINY-Gastric02是第一个专门评估Enhertu治疗西方胃癌患者的试验。数据显示，在先前接受过一种曲妥珠单抗方案治疗的HER2阳性转移性和/或不可切除性胃或胃食管连接部(GEJ)腺癌患者中，Enhertu治疗提供了具有临床意义且持久的肿瘤缓解。

　　2021年ESMO大会上公布的数据显示：在初步分析中，经独立中心审查(ICR)评估，Enhertu(6.4 mg/kg)治疗确认的总缓解率(ORR)为38%。接受Enhertu治疗的患者中，观察到3例(3.8%)完全缓解(CR)、27例(34.2%)部分缓解(PR)。中位随访5.7个月后，中位缓解持续时间(DoR)为8.1个月(95%CI:4.1-NE)。中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95%CI:4.2-7.3)。确认的疾病控制率(DCR)为81%(95%CI:70.6-89.0)。

　　这些结果与DESTINY-Gastric01 2期临床试验的结果一致。DESTINY-Gastric02试验中，Enhertu的总体安全性与DESTINY-Gastric01试验中的一致。

　　DESTINY-Gastric02临床试验数据

　　胃癌是全世界第五大常见癌症，也是第四大癌症死亡原因。晚期或转移性疾病患者的5年生存率仅为5%-10%。在2020年，全球胃癌新发病例约100万例、死亡76.8万例。东亚的胃癌发病率明显较高，约占所有病例的一半。胃癌通常在晚期确诊，但即使在疾病早期确诊，存活率仍然很低。

　　大约五分之一的胃癌为HER2阳性。HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于许多类型的肿瘤细胞表面，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。HER2过表达可能与被称为HER2扩增的特定HER2基因改变相关。

　　对于HER2阳性的晚期或转移性胃癌，推荐的一线治疗方案是化疗+曲妥珠单抗联合疗法。曲妥珠单抗是一种抗HER2药物，已被证实与化疗联合用药可改善患者生存。然而，在接受曲妥珠单抗治疗后的胃癌患者中，有29%-69%的患者观察到HER2表达缺失，这提示HER2表达降低可导致曲妥珠单抗的治疗进展，并可能与胃癌的不良预后有关。对于转移性胃癌患者，在使用曲妥珠单抗为基础的方案进行初始治疗后如果发生进展，治疗选择是有限的，并且在世界上许多地区没有其他HER2靶向药物可用。

　　2026年ADC药物销售预测(图片来源于文献PMID 33762691)

　　Enhertu是一种新一代抗体药物偶联物(ADC)，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab(曲妥珠单抗)与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物(DX-8951衍生物，DXd)链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。

　　2019年3月，阿斯利康与第一三共达成了一项总价值高达69亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开发Enhertu，用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌、肺癌，以及HER2低表达的乳腺癌。根据协议，双方将在全球范围内共同开发和商业化Enhertu，第一三共保留日本市场的独家权利，同时将全权负责制造和供应。

　　截至目前，Enhertu已获批2个适应症：(1)用于治疗在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者;(2)用于治疗局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管连接部(GEJ)腺癌成人患者。

　　业界对Enhertu的商业前景非常看好。今年3月，《自然综述·药物发现》(Nature Reviews Drug Discovery)期刊发表文章(The oncology market for antibody-drug conjugates)指出，全球已上市的抗体偶联药物(ADC)的市场规模到2026年预计将超过164亿美元，Enhertu将以62亿美元的销售额位居第一位。(生物谷Bioon.com)