攻克EGFR突变终极难关!FDA获批、NCCN推荐，这款新药实现了领域内口服靶向药“0的突破”

　　每一种新药的问世，都要闯过研发路上的重重难关，“跨越山和大海”，来到患者面前，而实现治疗领域内开创性的突破，就更是难上加难了。如果这种新药，预计每年还能惠及数万名中国肺癌患者呢?

　　这些描述，说的就是9月份刚刚获得FDA加速审批上市，用于携带治疗EGFR 20号外显子插入突变(EGFR Exon 20ins)NSCLC患者的新药mobocertinib，它是用于这类罕见突变患者的首个口服靶向药，登陆中国也指日可待。

　　mobocertinib的这次成功，意义有多大呢?权威指南用实际行动给出了答案：在mobocertinib获批后的第一时间，美国NCCN临床实践指南就专门进行更新(2021.V6)，将它列入对EGFR Exon 20ins患者治疗的推荐方案之列。

　　权威指南的迅速推荐，代表着无数医生和患者的迫切期盼，因为多数EGFR Exon 20ins插入突变会导致独特的结构改变，使原有的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类EGFR靶向药无法发挥作用，整体疗效非常糟糕。

　　mobocertinib在分子结构和作用机制上的专门优化，使它一举超越现有的EGFR-TKI类药物，在Exon 20ins突变靶向治疗领域取得了重大突破。那么对患者而言，这又有着怎样的意义呢?

　　被“拒之门外”的TKI，疗效数据还不如化疗

　　EGFR Exon 20ins在全部EGFR突变中的平均占比仅为5-6%(报告的最高检出率为12%)，但它的特殊性使得既往临床上缺少“标准方案”，mobocertinib等靶向新药获批前，治疗如同在黑暗中摸索。含铂化疗的疗效相对较好，是此前最常用的系统性治疗手段。

　　例如中国医学科学院肿瘤医院团队开展的一项真实世界研究，纳入2018年全国26家医院收治的165名EGFR Exon 20ins患者，数据显示82%的患者一线治疗为含铂化疗，客观缓解率(ORR)为19.2%，中位无进展生存期(PFS)为6.4个月。

　　另外18%一线使用TKI类靶向药治疗的患者ORR仅为8.7%，中位PFS也只有2.9个月，明显比化疗患者更短(P<0.001)，TKI类药物二线及后线应用效果也不理想[3]。美国和欧洲的真实世界研究，也呈现了类似的治疗选择倾向和疗效。

　　而与EGFR突变患者整体人群类似，Exon 20ins患者对免疫检查点抑制剂同样不敏感，2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告的一项真实世界研究显示，免疫单药一线治疗Exon 20ins患者的ORR仅为11%，中位PFS也只有3.1个月。

　　虽然比原有TKI类靶向药和免疫治疗稍好一些，但化疗也很难为Exon 20ins患者带来长期生存，而且还有副作用问题。相比携带敏感突变、能用靶向治疗，或是适合免疫治疗的NSCLC患者，Exon 20ins患者实在太需要安全高效的精准治疗了。

　　优化改进结构，成功捕捉战机

　　要想实现精准治疗，首先就得寻找EGFR Exon 20ins的弱点。

　　奇点糕们此前介绍过，EGFR Exon 20ins突变大多会改变EGFR 20号外显子αC-螺旋的构象，并把磷酸结合环(P-loop)推入原有TKI类靶向药的结合口袋，导致的空间位阻使结合口袋显着缩小，但要针对这些特点设计靶向药物并非易事。

　　尤其是发生Exon 20ins突变后，药物结合口袋的ATP结合位点并未出现氨基酸替换。因此mobocertinib在既往高选择性、不可逆性EGFR-TKI的基础上，又有专门的针对性优化，从而捕捉一些由突变体构象细微改变提供的“战机”。

　　以mobocertinib能够抑制的EGFR Exon 20ins突变之一——D770_N771insNPG(NPG)为例，这类突变体上有一个不能被第三代TKI奥希替尼利用的结合口袋，而mobocertinib上的异丙酯，能与该口袋内的守门残基相互作用，改变突变体构象以增强药物亲和力，mobocertinib就能有效结合并抑制突变体。

　　体外实验及动物实验的结果均显示，mobocertinib能够有效抑制多种Exon 20ins突变，抑制效果优于奥希替尼。而且这种抑制作用是超过对野生型EGFR抑制的，这意味着mobocertinib抑制正常组织EGFR，导致剂量限制性毒性的可能性更低[7]。

　　有了临床前研究，下一步就是临床实战了。凭着首个人体临床I/II期研究及扩展队列数据，mobocertinib成功获FDA批准上市，治疗携带EGFR Exon 20ins，且接受含铂化疗期间或之后，出现病情进展的局部晚期或转移性NSCLC患者。

　　“EXCLAIM”精准治疗的最新最强音

　　mobocertinib的首个临床I/II期研究(Study 101)，在II期部分采用目前抗癌新药非常流行的多队列设计，经I期的3+3剂量递增阶段确认II期研究推荐剂量(RP2D)后，再将不同情况的EGFR Exon 20ins患者分到各个队列，像队列1就纳入22例此前至少接受过≥1线含铂化疗(或其它系统性治疗)的难治性患者。

　　2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)公布的研究初步疗效数据显示，mobocertinib治疗的ORR为43%(12人/28人)，中位PFS为7.3个月[7]，与已获批的EGFR-TKI历史疗效数据相比，mobocertinib的表现显然更好，因此美国FDA和我国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)均授予mobocertinib“突破性疗法”资格。

　　2020年ASCO年会上发表的一项间接对比分析显示，既往真实世界中EGFR Exon 20ins患者(以倾向性评分匹配患者特征)接受治疗，ORR整体只有约13%，中位PFS只有3.5个月，mobocertinib的初步疗效数据已体现优势[8]。

　　而mobocertinib获批上市的疗效数据，包括Study 101剂量递增阶段的6例、队列1的22例患者，以及全球性EXCLAIM延展队列的86例患者，这114例患者全部是含铂化疗经治(Platium-Pretreated Patients， PPP)的EGFR Exon 20ins患者。从患者基线特征来看，约1/3基线有脑转移，相当一部分还接受过EGFR-TKI(25%)或免疫治疗(43%)，患者的既往抗肿瘤治疗中位线数为2(范围：1-7)。

　　对全部PPP人群的疗效合并分析数据如下：经独立审查委员会(IRC)评估的mobocertinib治疗ORR为28%(32/114)，研究者评估的ORR为35%(40/114)，超过80%的患者靶病灶较基线缩小，IRC评估的疾病控制率(DCR)达78%，这反映出mobocertinib的缩瘤效果相当不错。

　　研究预设的各个亚组，以及携带不同exon 20ins突变亚型的患者中，mobocertinib治疗均有效[9]，且患者的中位缓解持续时间长达17.5个月，114例患者整体的中位PFS为7.3个月，中位OS则达到24个月，提示mobocertinib治疗获益持久。

　　不同亚型exon 20ins患者均能从mobocertinib治疗中获益

　　2021年世界肺癌大会(WCLC)上的一项更新分析还显示，无论PPP患者人群是否使用过PD-1/L1抑制剂，均能从mobocertinib治疗中获益：mobocertinib用于有/无免疫治疗史PPP患者的ORR分别为25%/30%，两类患者的中位PFS(7.4个月/7.3个月)，中位OS(21.1个月/24.0个月)和安全谱均无显着差异。

　　在疗效出色的同时，mobocertinib治疗的安全性也不错，患者报告的治疗相关不良事件以皮疹、甲沟炎等皮肤毒性和腹泻、食欲减退等消化道症状为主，其毒性谱与已上市的EGFR-TKI相似。而患者报告的呼吸困难、咳嗽、胸痛等肺癌相关症状，多数也得到改善，患者自评的生活质量评分在治疗期间维持稳定。

　　总而言之，mobocertinib在各方面都交出了不错的答卷，缩瘤效果、长期获益和治疗安全性，都能满足EGFR Exon 20ins突变患者迫切的治疗需求。而由我国知名肺癌专家吴一龙教授牵头开展的临床III期EXCLAIM-2研究也已启动，mobocertinib将在EGFR Exon 20ins突变的一线治疗中与化疗一决高下，结果值得期待。

　　随着基础研究和药物研发的不断进步，EGFR Exon 20ins患者的治疗选择也会越来越多，像小分子TKI类靶向药当中，就已经有伏美替尼、poziotinib、tarloxotinib、CLN-081等一系列在研药物，相继报告不错的临床前或临床研究结果，未来发展可期[12]。

　　而抗体药物也有望参与精准治疗，如EGFR/c-MET双特异性抗体Amivantamab在临床I/II期研究中，单药用于含铂化疗及其它系统性疗法经治EGFR Exon 20ins患者的ORR为40%(32/81)，中位缓解持续时间为11.1个月，中位PFS和OS分别为8.3和22.8个月，目前Amivantamab已获美国FDA批准上市[13]。

　　这些新型治疗手段未来有望与mobocertinib一道，共同扩大精准治疗对EGFR Exon 20ins突变的战果。据了解，mobocertinib在我国的上市申请也已纳入优先审评程序，希望未来mobocertinib能够继续大显身手，让更多我国EGFR Exon 20ins突变患者从治疗中获益。(生物谷Bioon.com)