《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》正式发布

　　11月19日，CDE官网连发6条通知/通告，涉及到原料药、流感疫苗临床研究、抗肿瘤药物临床研究、吸入制剂、参比目录等。其中，最受关注的应当是《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》(以下称：“《指导原则》”)。

　　今年7月2号，CDE发布了“关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见的通知”(以下称：“征求意见”)，强调药物研发要“以患者利益为核心，以临床价值为导向”，引起轩然大波。《征求意见》发布当天，两大CRO龙头药明康德、泰格医药股价分别大跌7.71%和6.13%。

　　研发靶点扎堆、管线大量重复，《征求意见》的发布，对于当下“内卷”严重的国内研发现状提出了挑战，也被看做是对扎堆的研发“泡沫”的有力挤压，将直接影响到药企的研发逻辑。同时，也给药企带来了必须面对的问题：什么是创新?

　　这也与不久前发布的《中国新药注册临床试验现状年度报告》(以下称：“报告”)内容上有了呼应，《报告》中明确指出了当下新药研发存在的新药临床试验同质化问题明显、临床试验获批后的实施效率不高、儿科药物临床试验占比较低、临床试验地域分布不均衡等问题，而这些问题的解决在《指导原则》中有了进一步的明确。

　　01更关注安全性、有效性和便利性

　　与征求意见相比，正式发布的《指导原则》在大方向上没有发生太大变化，除了措辞更加严谨和准确之外，“效率”到“效能”等表述的变化，也体现了对肿瘤药研发的高效、高质、高安全性的要求。

　　《指导原则》中提出“新药研发应以为患者提供更优(更有效、更安全或更便利等)的治疗选择作为更高目标”，明确指出了“‘对照药’是体现新药临床价值的基础”，“应该关注阳性对照药是否反映和代表了临床实践中目标患者的最佳治疗选择”。这也意味着，“头对头”实验将会成为行业研发的标配。正如此前上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进所说：“其一，要做头对头的随机对照临床研究。跟谁做头对头?当然是跟美国比，如果不跟美国比，跟缅甸和越南比，那不是真正的头对头。药物研制的“头对头”要拿目前最好的标准治疗做对照。”

　　同时，进一步强调了单臂实验的适用范围，提供了设计思路“原则上，单臂试验适用于治疗严重危及生命且缺乏有效标准治疗手段的难治疾病或罕见疾病，并在早期探索性研究中初步显示突出疗效的单药治疗。”

　　其次，与《征求意见》相比，更加人性化与贴近患者的临床需求。

　　例如，在改善治疗体验和便利性方面，要“提高治疗依从性。”明确改良给放途径是改良方式之一，“改良型新药的研发，可以参考《化学药品改良型新药临床试验知道技术原则》。”

　　而在项目立项初期，就需要针对患者真正的临床需求出发，“鼓励在研发初期即考虑应用、设计和开发 PRO 工具，通过 PRO 了解患者需求，并为后续研发过程中充分、合理和科学地应用 PRO 工具打下基础。”

　　在针对儿童用药方面，增加了“鼓励研发单位开发针对儿童的剂型，尤其是低龄儿童，需考虑其吞咽能力及口味等”;针对老年人群，则增加了“考虑到老年人肝肾功能的退化，建议研发单位在对其所开发的药物在肝功能/肾功能对 PK 的影响有所掌握的前提下，进行老年人群用药的临床开发，确保老年人群的安全性。”

　　这或许也给陷入研发困境中的药企提供了一些新的思路，比如，避开扎堆的靶点和临床，从药品的剂型、给药方式上出发，做药品改良的创新，也不失为一条有效的出路。

　　02适应证、靶点集中，特定人群需关注

　　《指导原则》调整的方向或许可从CDE近日发布的《中国新药注册临床试验现状年度报告(2020年)》中找寻一二。

　　报告显示，中国新药临床试验进展主要有四大问题：

　　一、新药临床试验同质化问题明显。

　　二、临床试验获批后的实施效率不高。

　　三、儿科药物临床试验占比较低。

　　四、临床试验地域分布不均衡。

　　据CDE统计，在2020年登记的2602项临床试验中，新药临床试验占到57%，仿制药占43%。虽然新药临床试验数量高于仿制药，但在适应证和靶点分布上存在着严重的同质化现象。

　　2020年新药临床试验登记中，化药占54.4%，生物制品占41.1%，中药仅占4.5%。

　　在化药领域，新药临床试验数量排名前10位的品种基本为抗肿瘤药物。其中甲磺酸阿帕替尼片开展试验最多，为15项，其次分别为盐酸米托蒽醌脂质体注射液和氟唑帕利胶囊，均为10项。

　　在生物制品领域，新药临床试验数量前10位靶点中有 9 个靶点的药物适应症领域聚焦在抗肿瘤领域，且靶点集中。前10位靶点分别为 PD-1、VEGFR、CYP51A1、PD-L1 等，品种数量分别多达 75 项、53项、50 项、43 项。

　　(来源：《中国新药注册临床试验现状年度报告(2020年)》)

　　不论是化药还是生物药，适应证领域、品种/靶点集中都是较为明显的问题。所以CDE除了鼓励在适应证、靶点上创新外，也鼓励在改善治疗体验和便利性等角度上的创新。

　　报告显示，在对受试者人群进行分析后发现，针对特定人群开展的临床试验相对较少，2020年在老年人群开展的临床试验数量仅为3项，在儿童人群中开展的临床试验数量仅33项。这两类人群的临床试验数量总和仅占2602项试验登记总量的1.4%。

　　《指导原则》多次强调，新药研发应该以为患者提供更优的治疗选择作为最高目标，而更优的治疗选择包括为患者提供更有效、更安全或者更便利等治疗方式。针对儿童群体，《指导原则》鼓励研发单位开发适合儿童的剂型及口味等;针对老年群体，《指导原则》更关注用药安全性，考虑到老年人肝肾功能的退化，所以研发单位需要掌握研发的药物对肝肾功能的影响。