多篇文章聚焦与癌症相关的新型生物标志物研究进展

　　近年来，科学家们通过大量研究发现了多种生物标志物或与人类癌症有关，本文中，小编整理了多篇文章，共同聚焦与癌症相关的新型生物标志物的研究进展!

　　【1】Sci Rep：识别出用于开发尿液检测技术的新型潜在胆管癌生物标志物

　　doi：10.1038/s41598-021-00530-0

　　最近研究人员在不同地理区域人群的尿液代谢组中识别出了表型的多样性，近日，一篇发表在国际杂志Scientific Reports上题为“Mapping of population disparities in the cholangiocarcinoma urinary metabolome”的研究报告中，来自帝国理工学院等机构的科学家们通过进行早期研究发现了10种与胆管癌发生相关的代谢产物，其或有望帮助开发一种诊断癌症的新型尿液检测手段。

　　文章中，研究人员通过联合研究理解并减少了泰国和老挝东北部地区伊桑人群中不成比例的高胆管癌发病率。在英国，胆管癌非常罕见，大约每10万人中有2人会患胆管癌，而且患者的发病原因并不清楚;然而仅在泰国，其东北地区人口的胆管癌发病率就是英国的30倍，即每10万人中有85人患病;而在河对面的老挝，人群患胆管癌的发病率或许更高。

　　在泰国，胆管癌的发病率与麝猫后睾吸虫(O.viverrini)有关，这种寄生虫可能会在不经意间通过摄入生的、半熟或者发酵的鱼菜而入侵机体，该寄生虫会进入到胆管并引发损伤，从而导致感染者癌症发生。研究者Simon Taylor-Robinson教授说道，胆管癌的早期诊断非常重要，因为其通常并没有任何症状，这就意味着如果患者发现较晚的话，可能就会难以治疗，而且通过手术也很难切除癌症了。除了手术外，目前并没有有效的疗法来治疗胆管癌。

　　由于胆管癌很难被发现并进行早期治疗，因此本文中，研究人员纳入了泰国的参与者，这些参与者往往会受到不成比例的影响，研究者希望未来能开发出一种快速且易于使用的检查手段来尽可能早地帮助发现胆管癌并快速对患者进行治疗。这项研究中，研究人员纳入了34名来自泰国的参与者和32名来自英国的参与者，其中泰国参与者中有14名胆管癌患者，而英国的参与者中有10名胆管癌患者;研究者指出，这种癌症的罕见性意味着进行大规模的患者研究似乎是不太可能的。

　　【2】Cell Rep：新型lncRNAs或能作为癌症患者的新型预后生物标志物和驱动癌症发生的关键基因

　　doi：10.1016/j.celrep.2021.109873

　　长链非编码RNAs(lncRNAs)如今越来越被认为是癌症的功能单元以及强大的生物标志物，然而大多数的lncRNAs仍然并未被描述过;近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Pan-cancer analysis of non-coding transcripts reveals the prognostic onco-lncRNA HOXA10-AS in gliomas”的研究报告中，来自多伦多大学等机构的科学家们通过在癌症中分析lncRNAs揭示了一组166个预后生物标志物目录。此外，该目录中的一种生物标志物或能有效分类高风险和低风险的胶质瘤(一种脑癌)，相关研究结果揭示了lncRNAs作为临床生物标志物和潜在治疗性靶点的潜力，相关研究结果或解释了非编码RNA失调在癌症发生过程中扮演的关键角色。

　　这篇研究报告中，研究人员利用机器学习手段对来自30种不同癌症类型近9500份样本中的5600中潜在的lncRNA生物标志物进行了分析评估，最后他们发现其中166种lncRNAs与癌症患者的生存直接相关;在临床环境中，这些生物标志物或能潜在被用来增强临床变量、分子特征和癌症亚型在预测患者治疗结局上的价值。

　　在目录中，研究人员锁定了一种名为HOXA10-AS的lncRNA，研究人员最初利用机器学习分析揭示，HOXA10-AS或是一种强大的候选子，其能作为一种预后生物标志物来对高风险和低风险脑癌患者进行分类。为了证实机器学习分析所产生的结果，研究人员在中国上海华山医院所开发的一种新型脑癌数据集中进行了相关测试。随后研究人员转向利用患者机体衍生的癌细胞、异种移植物和类器官模型进行功能性的生物学验证，这些步骤不仅证实了HOXA10-AS能作为一种强大的生物标志物，而且由于其在脑癌的多种重要的生物学通路中扮演着重要角色，其或许还能作为一种潜在的治疗性靶点，比如，过量表达HOXA10-AS或与细胞侵袭水平增加有关，而降低HOXA10-AS的表达水平则会抑制细胞增殖，这些均是脑癌发生的重要标志。

　　【3】Nature子刊： RAB5A表达是乳腺癌中曲妥珠单抗emtansine的预测性生物标志物

　　doi：10.1038/s41467-021-26018-z

　　HER2是HER2靶向治疗的预测生物标志物。对于抗体-药物结合物(ADC，例如曲妥珠单抗emtansine(T-DM1))，HER2被用作细胞毒剂进入细胞的运输门。因此，ADC生物标志物可能更复杂，也反映了细胞内的药物转运。在此，作者报道了在5个HER2阳性细胞系中，早期内体标记RAB5A与T-DM1敏感性之间的正相关关系。在I-SPY2试验(NCT01042379)中用曲妥珠单抗emtansine/pertuzumab治疗的乳腺癌患者中证实了RAB5A表达与T-DM1敏感性之间的相关性，但在曲妥珠单抗/紫杉醇对照组中未证实。KAMILLA试验(NCT01702571)的患者进一步验证了临床相关性。

　　对个性化医疗的日益关注，以及我们在癌症生物学知识的不断增长，揭示了生物标记物在癌症治疗中的巨大潜力。许多不同的生物标记物已经被结合到临床实践中来预测患者的生存，选择合适的治疗方法，或监测疾病进展。预测性生物标记物可以仔细选择那些最有可能从特定治疗中受益的患者，因此，这种知识对于合理利用当前和未来高成本的靶向癌症治疗是至关重要的。

　　HER2(ERBB2)是一种已被证实的乳腺癌生物标志物，在近20%的新诊断乳腺癌患者中发现HER2基因扩增或蛋白过度表达。HER2被用作针对HER2的单克隆抗体(曲妥珠单抗和培妥珠单抗)和酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼和阿法替尼)治疗的预测生物标志物。HER2靶向单克隆抗体和TKIs的药理作用是药物-靶标相互作用的直接结果，包括抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、HER2下调和生长促进信号转导抑制。

　　转染tsRNA模拟物或抑制剂的PANC1细胞的EDU代表性图像

　　【4】Mol Cancer：一类新的tsRNA标志物作为胰腺癌诊断和预后的生物标志物

　　doi：10.1186/s12943-021-01389-5

　　胰腺癌(Pc)是全球癌症相关死亡的第三大原因，大多数pc患者一旦诊断为晚期。寻找敏感度和特异度高的新生物标志物用于早期诊断和预后判断被认为是提高PC治疗效果的最佳策略。

　　RNA衍生的小RNA(TsRNAs)是由前体或成熟tRNA产生的新的非编码小RNA，长度为18~40nt。最近的证据表明tsRNAs在多种癌症中表达失调，提示tsRNAs可能在肿瘤发生中起重要作用。最近出现了血清和其他体液中循环核酸用于癌症筛查和预后的潜在用途。TsRNAs在循环中也被发现是稳定的，并且存在的比例比miRNAs高得多，这一点令人惊讶。然而，血清中tsRNAs的诊断价值和生物学功能，特别是对PC的诊断价值和生物学功能，仍然是含糊不清和耐人寻味的。

　　为了探索血清tsRNAs是否可以作为PC的新生物标志物，作者进行了小RNA测序和qRT-PCR个体验证的初步筛选。在检测到的433个tsRNAs和1121个miRNAs中，PC组tsRNAs的变异幅度大于miRNAs，提示tsRNAs可能是检测PC的更敏感的生物标志物。接下来，进一步分析来自两家医院的更大的血清样本中这两个tsRNAs的表达(验证组：100名健康对照与150名PC患者，其中46名PC患者与26名来自连云港市第一人民医院的健康对照，104名PC患者与74名来自南京大学附属鼓楼医院的健康对照。最终结果表明，血清tRFPro-AGG-004和TRF-Leu-CAG-002可作为PC早期诊断的新的有前景的生物标志物。

　　【5】Cell：揭示卵巢癌重要的新分子机制和生物标志物

　　doi：10.1016/j.cell.2021.07.005

　　在一项新的研究中，来自美国德克萨斯州大学西南医学中心的研究人员发现了卵巢癌的一个致命弱点，以及新的生物标志物，这些生物标志物可能指出哪些患者是潜在新疗法的最佳候选者。相关研究结果于2021年7月26日在线发表在Cell期刊上。

　　研究者Kraus表示，“许多科学家们正试图通过询问为什么癌细胞会扩增一个基因，增加一种蛋白质的水平，或上调一个关键的细胞通路来寻找癌症的依赖性。这些变化给了癌症一种选择性的优势，但同时它们也可能成为一个致命的弱点---如果这些变化被阻断，就会杀死癌症或阻止其生长。”

　　Kraus博士和他的团队，包括论文第一作者、Kraus实验室博士后研究员Sridevi Challa博士，发现卵巢癌会大量扩增一种制造NAD+的酶：NMNAT-2。NAD+是一种叫做PARP的酶家族的底物，PARP用来自NAD+的ADP-核糖对蛋白质进行化学修饰。在这项新的研究中，Kraus团队发现作为PARP家族的一个成员，PARP-16使用NAD+来修饰核糖体，即细胞中的蛋白质合成机器。

　　这项研究所面临的一个挑战是，附着在蛋白质上的单个ADP-核糖基团难以检测。Kraus博士和他的团队通过开发一种由天然蛋白质结构域融合而成的合成单(ADP-核糖)检测试剂克服了这个问题，该试剂可用于检测细胞和患者样本中的ADP-核糖化蛋白质。在与由德克萨斯州大学西南医学中心的Jayanthi Lea博士及其团队的合作下，Kraus博士和他的团队使用这种单(ADP-核糖)检测试剂筛选了人类卵巢癌患者样本，以确定那些具有较低或较高水平的单(ADP-核糖)的样本。

　　【6】Sci Transl Med：识别出肺癌患者接受免疫疗法成功的潜在生物标志物

　　doi：10.1126/scitranslmed.abc3911

　　炎症是肺部肿瘤发生的一个众所周知的驱动性因素，而肿瘤细胞逃脱严格的稳态控制所采用的一种策略就是通过降低潜在的抗炎性蛋白—肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(TNFAIP3)的表达，其也被称之为A20。肺癌是所有癌症中死亡率最高的一种癌症类型，目前临床上治疗方法较为有限，尤其是针对KRAS基因发生致癌突变的患者。科学家们对免疫检查点抑制剂的获批寄予了很大希望，但在现实中某些患者对疗法反应较好，而另一些患者却对疗法完全没有反应。近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Down-regulation of A20 promotes immune escape of lung adenocarcinomas”的研究报告中，来自维也纳医科大学等机构的科学家们通过研究识别出了肺癌患者接受免疫疗法成功的一种潜在的生物标志物，同时研究者还解释了背后的分子机制。

　　KRAS是一种单体G蛋白，其在恶性肿瘤的生长进展过程中扮演着关键角色，KRAS突变的肺癌经常会发生在慢性炎症患者的肺部，尤其是重度吸烟人群中。炎症过程会促进癌细胞的生长。本文中研究人员发现，机体中本身形成的高度抗炎性蛋白A20的表达往往在这些恶性细胞中水平较低，而且患者的预期寿命和该蛋白的表达之间存在着直接的关联。研究者Moll解释道，在人类和动物模型中，A20的缺失会导致机体对癌细胞的免疫监视水平降低，而携带低水平A20的癌细胞也能够逃脱免疫系统的检测，这就会导致肿瘤快速进展。

　　【7】STTT：GPR160是一个与前列腺癌相关的潜在生物标志物

　　doi：10.1038/s41392-021-00583-7

　　前列腺癌(PC)是世界范围内男性最常见的非皮肤癌之一，发病率和死亡率较高。传统的前列腺癌筛查依赖于前列腺特异性抗原(PSA)，这是一种有价值的生物标志物，但存在一些不足。根治性前列腺切除术、雄激素消融术和放疗仍是局部前列腺癌的常用治疗方法。雄激素消融术是一种旨在抑制激素产生或阻断雄激素受体功能的手术。早期前列腺癌的生长依赖于雄激素，而大多数患者最终会转变为激素难治状态。因此，新的诊断工具和治疗策略的需求很大，以减少这种情况。GPR160属于A类GPCR亚家族，最近被去孤儿化。它的内源性配体是CARTp(可卡因和安非他明调节转录肽)，负责啮齿动物的神经性疼痛。作者之前已经证明了GPR160在前列腺癌组织样本中高表达，并且用慢病毒介导的靶向人GPR160基因的短发夹RNA (ShGPR160)敲除它，在体外和无胸腺小鼠中均可导致前列腺癌细胞凋亡和生长停滞。

　　为了探讨GPR160的表达与前列腺癌临床病理特征的关系，作者采用原位杂交和免疫组化方法检测了224例前列腺切除术患者前列腺标本中GPR160的表达。224例前列腺切除术患者的组织样本中，分别有199例和158例成功地进行了RNAscope和免疫组化分析。GPR160 mRNA和蛋白表达阳性率分别为77.4%(154/199)和65.8% (104/158);两者在癌组织中均明显高于癌旁正常组织，说明两者具有一致性。

　　EMT是上皮细胞发育过程中获得间充质、成纤维细胞样特性，并表现出细胞间黏附减少和运动性增强的一个重要过程。它被暗示在肿瘤进展和恶性转化中发挥关键作用获得侵袭性和转移性。EMT标志的改变，如e -钙粘蛋白和ZO-1的减少和n -钙粘蛋白，波形蛋白，蜗牛和纤维连接蛋白1的增加，是细胞流动性的指示。在这里，作者根据大多数GPR160蛋白染色阳性的患者表现出较低的M评分这一事实，提供了GPR160的存在与细胞流动性相关联的证据。

　　血清中的PTX3或是PDAC的早期诊断蛋白。

　　【8】npj Precis Oncol：科学家识别出一种用于进行胰腺癌早期诊断的潜在生物标志物

　　doi：10.1038/s41698-021-00192-1

　　胰腺导管腺癌(PDAC)的特点是胰腺星状细胞(PSC)会形成致密的间质，目前科学家们并没有可靠的诊断生物标志物来及时对该病进行诊断。近日，一篇发表在国际杂志npj Precision Oncology上题为“Pentraxin 3 is a stromally-derived biomarker for detection of pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究报告中，来自英国伦敦大学玛丽皇后学院等机构的科学家们通过研究识别出了一种特殊蛋白或能用于帮助诊断胰腺癌。这种名为穿透素3(PTX3，pentraxin 3)的蛋白或许能作为一种针对胰腺癌的特殊诊断生物标志物，从而帮助区分胰腺癌和其它胰腺的非癌变疾病。

　　文章中，研究人员对胰腺导管腺癌(PDAC)患者、健康志愿者以及其它胰腺非癌变疾病患者进行研究，测定了其血液样本中PTX3的水平，结果发现，PDAC患者血液中PTX3的水平明显更高。而且PDAC患者机体血清中PTX3的水平明显高于导管内乳头状粘液瘤或慢性胰腺炎患者，这两种非癌变疾病往往会表现出与PDAC相类似的症状，这就会使得PDAC的诊断变得尤为困难。

　　研究者Hemant Kocher教授说道，在临床中，计算机断层扫描(CT扫描)技术通常用于诊断胰腺癌，尽管CT能够检测到胰腺肿块的存在，但其仍然难以将胰腺癌与其它非癌变的胰腺疾病进行区分，这就会给临床实践带来一定的诊断难题，而且目前并没有临床适用的生物标志物来用于PDAC的早期诊断。本文研究结果表明，PTX3或能作为一种特殊的生物标志物来改善PDAC的诊断，但研究人员需要进一步测试来确定是否其在临床中能用于进行PDAC的早期诊断。

　　【9】Nat Commun：特殊的肿瘤生物标志物或能帮助克服对内分泌疗法耐受的乳腺癌

　　doi：10.1038/s41467-021-23271-0

　　在美国，大约30%的ER+乳腺癌患者会对内分泌疗法产生耐药性，而且会导致每年4万名患者的死亡;临床前研究揭示了在内分泌疗法耐受性发生过程中名为HER2的生长因子受体会发生激活;然而，在ER+/HER2-患者中进行了泛HER抑制剂临床试验却让研究人员大失所望，这或许是因为缺乏相应的预测性生物标志物所致。

　　日前，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Mismatch repair deficiency predicts response to HER2 blockade in HER2-negative breast cancer”的研究报告中，来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所等机构的科学家们通过研究识别出了一种特殊的肿瘤标志物，其或能帮助预测哪些乳腺癌患者会经历对内分泌疗法的耐受性，该研究同时还提出了一种新方法来选择能靶向作用HER2疗法的患者，HER2是一种能促进癌细胞生长的特殊蛋白质，其能帮助避免患者疾病复发或进展为内分泌敏感性疾病。

　　大约80%的乳腺肿瘤都是雌激素受体阳性(ER+)，几十年来，研究人员一直利用抗雌激素(内分泌)疗法来治疗这种癌症从而来降低患者机体中雌激素的水平并帮助减缓肿瘤的生长;大约20%的乳腺癌在诊断时也是HER2+，而且这些肿瘤往往更具侵袭性且会快速生长，因为HER2是一种受体，当其被激活时就会促进乳腺癌细胞的快速生长。研究者Svasti Haricharan博士表示，我们知道有一部分患者在最初就被诊断为ER阳性或HER2阴性的乳腺肿瘤，但其在接受内分泌疗法后机体的肿瘤就会转变成为HER2阳性(HER2+);很不幸的是，这就会释放HER2的不利影响，患者也会对内分泌疗法产生耐受性，并会导致疾病复发、转移甚至患者死亡。

　　【10】Cancer Res：科学家识别出新型潜在的生物标志物 或有望帮助开发个体化的抗癌疗法

　　doi：10.1158/0008-5472.CAN-20-0957

　　近日，一项刊登在国际杂志Cancer Research上的研究报告中，来自杜克-新加坡国立大学医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种潜在的方法能够预测哪些患者会对阻断Wnt信号产生的癌症疗法产生反应，比如一种在新加坡开发的新型药物ETC-159，相关研究结果或有望帮助科学家们开发出新型个体化的癌症疗法。

　　Wnt蛋白是一种重要的信号分子，其能帮助周围的细胞彼此互相交流，然而，当该蛋白产生过量时就会诱发癌症;Wnt蛋白参与到了多种常见癌症的发病过程中，包括结直肠癌、乳腺癌、白血病和胰腺癌等，很多突变会诱发Wnt过度活性的出现，而寻找可靠的生物标志物对于科学家们而言一直是一大挑战。文章中，研究人员识别出了一种名为RNF43的新型生物标志物，其在特殊类型的Wnt依赖性的癌症中会发生改变。

　　研究者Babita Madan说道，RNF43或许就是一种能帮助我们预测癌细胞是否会对Wnt信号通路产生依赖性的例子，RNF43会在多种类型癌症中频繁发生突变，包括结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢粘液癌、胰腺癌和胃癌等。而研究人员所开发的药物ETC-159是一种新型的小分子候选药物，其或能靶向作用包括结直肠癌在内的一系列癌症类型，目前该药物正在进行1B期人类临床试验，而且研究者在临床前研究中使用该药物来确定是否携带RNF43的癌症会对Wnt抑制剂疗法产生反应。