受MTDH/CASC3调控的circ-NOL10通过多种miRNA和PDCD4抑制乳腺癌进展和转移

　　环状rna (circRNAs)在肿瘤发生中起着重要作用。在这里，作者研究了 circ-NOL10(一种在乳腺癌中被高度抑制的 circRNA)的机制和临床意义。随后，作者还发现了调控circ-NOL10的rna结合蛋白(RBPs)。利用生物信息学分析预测调控rbp以及circ-NOL10下游microRNAs (miRNAs)和mRNA靶点。采用RNA免疫沉淀、荧光素酶实验、荧光原位杂交、细胞增殖、创面愈合、基质细胞侵袭、细胞凋亡实验和异种移植模型，研究了circ-NOL10在体内外的作用和机制。

　　通过定量实时 PCR 在一大群乳腺癌中评估了 circ-NOL10 的临床价值。 Circ-NOL10 在乳腺癌中下调，并与侵袭性特征和较短的生存时间相关。circ-NOL10上调可促进细胞凋亡，抑制增殖，抑制侵袭和迁移。此外，circ-NOL10通过调节PDCD4与多种mirna结合来缓解癌变。CASC3和metadherin (MTDH)可以直接结合到circ-NOL10上。

　　图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.09.013.

　　乳腺癌是世界上女性中最常见且异质性最大的疾病。尽管在过去的几十年里，早期诊断和治疗方法不断发展，但有效的治疗方法仍然有限，特别是在三阴性乳腺癌(TNBC)等亚型中。转移性TNBC的中位总生存期只有10 - 13个月。因此，了解参与癌症发展的分子发病机制和识别新的生物标志物对确定诊断、治疗策略和预后至关重要。在过去的几年里，越来越多的报道发现，非编码rna (ncRNAs)，包括环状rna (circRNAs)，在乳腺癌进展中广泛存在。

　　circRNA是内源性ncRNA的一种环状形式，主要由特定外显子的环状化产生。表达分析表明它是组织或发育阶段特异性的，并且在小鼠和人类之间在进化上是保守的。已经提出了多种分子机制来解释 circRNA 在人类癌症中的功能，包括充当 microRNA (miRNA) 诱饵、调节基因剪接或转录、翻译肽和表观遗传调节。此外，环状rna在福尔马林固定、石蜡包埋的组织和人类生物体液(如外泌体、唾液和血浆)中是稳定的，表明其潜在的诊断价值。

　　在乳腺癌中，作者和其他人发现了几种环状rna抑制肿瘤进展或促进肿瘤发生。例如，已发现circEPSTI1在TNBC样本中显著增加。circRNA也是一个预后标志物。利用高通量环状rna芯片分析平台，作者在一大批乳腺癌患者中发现了一组显著减少的环状rna。作者阐明了circTADA2As在乳腺癌中的作用及分子机制。在这些差异表达的环状rna中，circ-NOL10在TNBC样本中下调幅度最大。

　　乳腺癌RBP-ncRNA调控网络模型。

　　图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.09.013.

　　在本研究中，作者首先探讨了circ-NOL10的临床意义。随后，作者探讨了其在乳腺癌进展中的生物学作用和分子机制。此外，生物信息学分析预测，两种 RBP(metadherin [MTDH] 和 CASC3 外显子连接复合体亚基 [CASC3])可以直接与 circ-NOL10 结合，后续实验证实了这一点。总的来说，作者发现了一条新的RBP-ncRNA信号通路，它由两个rbp (MTDH和CASC3)、一个circRNA (circNOL10)、三个mirna (miR-149-5p、miR-330-3p和miR-452-5p)和效应分子PDCD4在乳腺癌的致癌过程中形成。(生物谷 Bioon.com)