肝癌免疫治疗不可忽略的不良反应——肝脏毒性

　　免疫治疗药物并不直接杀伤癌细胞，其作用对象是免疫细胞，通过阻断免疫抑制信号，来激发或调动人体自身的免疫系统，动员免疫细胞进行抗癌。在此过程中也有可能调动不针对癌细胞的免疫反应而攻击正常细胞，就会对正常的组织、器官产生影响,引发免疫相关性炎症。免疫相关性肝损伤的发生原理就是如此，由于"敌我不分"，免疫细胞把部分正常肝细胞也消灭了。

　　免疫治疗相关肝脏毒性主要表现为谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，伴或者不伴有胆红素的升高。很多病人并没有特别的临床表现，少数人有低热、疲劳、食欲不振等非特异性的症状,胆红素升高的时候可出现皮肤巩膜的黄染以及浓茶样的尿等。

　　免疫治疗肝脏毒性可发生于首次使用后的任意时间，一般出现在首次用药后的8~12周。免疫联合用药比单药发生率要高，CTLA-4抑制剂比PD1/PD-L1抑制剂发生率高。PD1/PDL1用药后肝毒性发生率为5%。据报道，在接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗和接受帕博利珠单抗治疗的患者中，分别有高达16%和13%的患者肝酶高度升高。

　　肝癌免疫治疗相关肝脏毒性的发生情况

　　重要的是，与其他肿瘤类型(包括黑素瘤和非小细胞肺癌)相比，ICIs临床试验中肝酶的任何分级和高级别的升高在HCC患者中更常见。为了寻找易导致接受ICIs治疗的HCC患者发生肝炎的危险因素，研究人员在一个机构队列中进行了一项临床。此外，研究人员还评估了因irAE而中断治疗对后续结果的临床影响。

　　研究人员纳入了58例接受抗PD-1/PD-L1抗体试验治疗的晚期/不可切除肝癌患者，这些患者接受抗PD-1/PD-L1单克隆抗体单独治疗，或与抗CTLA-4抗体和/或靶向药物(包括索拉非尼、卡博替尼或一种正在研究中的c-Met抑制剂)同时给予。

　　研究结果显示，9名患者(15.5%)在治疗开始后中位时间0.9个月后发展为3级免疫相关肝炎。其中4例接受了ICIs(单药或ICI联合)，5例接受了ICIs加靶向药物治疗。总共有3名患者接受了抗PD-1抗体，6名患者接受了抗PD-L1抗体。无一例胆红素升高超过ULN的1.5倍，2例AlkP升高超过ULN的2.5倍，DILI5点评分最高肝损伤程度为1。其他≥3级的irAEs表现为淀粉酶水平升高和血管炎(各1例)。

　　在肝炎消退到≤1级(或肝功能测试达到患者基线值)后，9名患者中有6名最终恢复治疗，没有一例肝炎复发。在这6名患者中，重启ICI的中位时间为28天。在那些永久停止治疗的患者中，两名患者的肝酶水平随后出现改善，在肝炎发病后14天和45天达到1级水平。第三位患者的肝酶水平在肝炎发作后5个月一直升高。与其他AE相比，3级免疫相关肝炎是导致停药的最常见AE，其他AE包括甲状腺毒性、皮疹和败血症(各1例)。

　　高级别肝炎患者基线ALT中值水平明显高于低级别肝炎患者(中值分别为88IU/L和37IU/L;p=0.037)，且与不同的HCC病因(感染性和非感染性)无显著相关性。临床因素(包括性别、年龄、治疗线数、白蛋白-胆红素分级和局部区域治疗与否)与3级肝炎的发病没有显著相关性。

　　中位随访12个月后，有39例患者治疗失败。≥3级肝炎与较低级别肝炎在TTF方面的差异无统计学意义(分别为3.25个月vs.3.91个月;p=0.81)。因治疗相关不良事件而停止治疗的患者的至治疗失败时间（TTF）显著短于肝功能衰竭或进展性疾病患者(2.3个月vs.3.4个月;p=0.034)。

　　这项回顾性分析结果显示，9名患者中有6人能够在肝炎消退至1级后恢复治疗，并且没有人复发肝炎。但由于考虑的患者数量较少，且考虑的条件不同，这一结果还应谨慎对待。值得注意的是，在肝炎发作期间没有观察到肝功能失代偿的发生，也没有发现高级别肝炎对随后的TTF有任何影响。但是，既往也有研究表明，临床重大不良事件，包括肝炎，甚至可能与ICIs治疗期间的改善结果相关。

　　然而，由于治疗相关的不良事件(包括肝炎以外的irAEs)而永久中断治疗的患者的TTF明显短于经历肝功能衰竭或进展性疾病的患者。这是由于一些与治疗相关的不良事件的发生时间可能决定了治疗的早期停药，而最近的研究表明，通过PFS和OS衡量的肿瘤预后似乎没有受到不利影响。在发生高级别肝毒性的情况下，进一步的免疫治疗可能会推迟，但不会减少治疗获益的可能性。但目前的指南中，对于3级以上肝损伤的患者，仍建议永久停用免疫治疗药物。

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