如何利用癌细胞的这个“帮凶”，有效制裁癌细胞？

　　对肿瘤治疗的疗效产生影响的因素有很多，今天我们要科普的就是这些影响因素中的一个：肿瘤微环境。

　　肿瘤微环境，顾名思义就是恶性肿瘤细胞的“生活环境”，它不仅会对肿瘤的发生和发展产生影响，也会对肿瘤治疗的作用与效果产生影响[1]。

　　癌细胞的“生活环境”里到底有什么？

　　资料显示，在凝聚成肿瘤组织的恶性肿瘤细胞周围，有缠绕的血管和淋巴管，也有成纤维细胞、免疫细胞、髓源抑制性细胞等肿瘤基质细胞，以及含有各种功能性分子的细胞外基质[1]。

　　它们一起为肿瘤细胞提供了充足的营养和物质基础[3]，甚至还作为癌细胞的“帮凶”，帮助肿瘤细胞逃脱人体的免疫监视，并增强其侵袭和转移的能力[4]。

　　而且肿瘤微环境并不是一成不变的，它会随着肿瘤的发生、发展以及治疗的干预而变化[1]。

　　肿瘤微环境对癌症治疗的影响

　　肿瘤微环境对癌症治疗的影响是方方面面的，其中比较受到人们关注的是它对耐药的影响[3]。

　　比如微环境中的成纤维细胞，可以帮助多种肿瘤组织抵抗化疗药物的杀伤。以非小细胞肺癌为例，成纤维细胞可以间接增强抗凋亡蛋白的表达，也可以产生抑制细胞凋亡的物质，从而“保护”肿瘤细胞[3]。

　　另外，癌细胞“生活”在一种低氧环境中，在这种环境下，缺氧诱导因子被激活，进而引发一系列包括肿瘤代谢和耐药在内的重要肿瘤生物学事件的基因转录过程，介导对抗肿瘤药物耐药性的产生[3]。

　　如何通过肿瘤微环境改善肿瘤的治疗

　　肿瘤微环境确实会对治疗产生一些不利影响，但我们也可以把微环境当做肿瘤治疗的“踏板”，通过多种方式来改善治疗的效果。

　　①调控肿瘤微环境的氧化-还原平衡[5]

　　肿瘤的代谢会使肿瘤的微环境处于一种“弱酸”的状态，这种酸性的微环境会抑制处于其中的治疗性抗体的活性，而弱酸中的氢离子也会抑制肿瘤免疫细胞的功能。

　　曾有研究者用某种物质逆转了这种酸性的微环境，发现逆转后微环境中T细胞的功能增强了，同时还增强了PD-1抗体的抗肿瘤效果。

　　因此调控肿瘤的氧化-还原平衡或许可以帮助肿瘤的治疗。

　　②免疫治疗调节肿瘤微环境增强放疗“远隔效应”[6]

　　远隔效应，指的是患者在使用放疗照射原发肿瘤时，照射不到的远处转移瘤也有反应的现象，这种现象目前在临床实践中很少见。

　　有研究者认为，远隔效应是人体系统抗肿瘤免疫反应引起的，但是这种免疫反应通常被肿瘤微环境抑制了。

　　而以免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗可以通过抑制CTLA-4、PD-1等免疫检查点，来调节肿瘤微环境，重新激活T细胞并增强其功能，进而可能帮助放疗产生“远隔效应”，并且这种方法已经在小鼠模型中获得了成功。

　　③纠正肿瘤低氧微环境[7]

　　肿瘤处在一个低氧的微环境中，而在低氧的情况下，放化疗多存在不敏感的问题，纠正肿瘤的低氧微环境，可以改善肿瘤组织氧合，产生辅助放化疗的效应，增加疗效。

　　那么如何改善低氧环境呢？

　　目前被提出的改善策略包括单纯高浓度的氧气吸入、应用血红蛋白氧载体等，其中血红蛋白氧载体具有类似红细胞的特性，可以通过微小血管进行氧供，有较好的纠正肿瘤低氧环境的作用。

　　另外，低氧环境本身也可以作为一个治疗“靶点”，利用微环境低氧的特征设计细胞毒性药物、自杀基因治疗等，但这些目前还处于研究中，实现临床应用还需要时间。

　　④制备针对肿瘤微环境的新型纳米药物载体[5]

　　针对肿瘤微环境的特异性，设计一些能够靶向肿瘤微环境的纳米药物，也是当下研究的热点之一，靶点包括成纤维细胞、免疫细胞、细胞外基质和肿瘤细胞微血管等。

　　以成纤维细胞为例，将它作为靶点有几个优势，包括①靶位丰富（实体瘤中有大量成纤维细胞）；②细胞基因稳定（基因比肿瘤细胞稳定，不容易出现抗原丢失和治疗耐受）；③易与纳米药物发生反应（成纤维细胞主要分布在肿瘤血管附近）等。

　　另外，还可以利用肿瘤微环境中的特征，来设计纳米药物的“触发条件”，使纳米药物到达肿瘤周围后被“触发”释放，这样药物可以直达肿瘤，降低药物对正常细胞组织的伤害。

　　尾声

　　作用于肿瘤微环境来改善肿瘤治疗的方式还有很多在探索当中，以上所述仅是一部分。希望通过这些研究，科学家们能够找到更多攻克癌症的手段，让更多患者远离病痛，拥抱灿烂生命。

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