四天会议要点抢鲜看！乳腺癌年终大奖花落谁家？

　　一年一度的乳腺癌大会，圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）将于2021年12月7日~10日正式召开！届时中、美、日、法等多国乳腺癌领域专家将汇集一堂，以文会友，带来各国多项研究精华、最新治疗信息及其他相关研究进展。届时，小编将第一时间向读者传递一手资讯，解读重磅研究，敬请期待

　　K药+化疗术前新辅助治疗早期TNBC：

　　无事件生存敏感性和亚组分析（GS1-01）

　　研究背景：KEYNOTE-522(NCT03036488)是一项3期研究，采用术前新辅助K药/安慰剂+化疗，然后术后辅助K药/安慰剂治疗早期TNBC患者。初步分析显示，加化疗后无事件生存期(EFS)有统计学意义和临床意义。为了评估主要EFS结果的稳健性和一致性，我们对EFS进行了预先指定的敏感性和亚组分析。

　　研究方法：既往未治疗、非转移性、集中证实的TNBC患者(T1cN1-2或T2-4N0-2期每AJCC)按2：1随机分至K药200mgQ3W或安慰剂，均给予4个周期紫杉醇+卡铂，然后给予4个周期阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺（新辅助期）；手术后，患者接受K药或安慰剂9个周期，或直到复发或不可接受的毒性（辅助期）。根据淋巴结状态（阳性或阴性）、肿瘤大小（T1/T2或T3/T4）和卡铂治疗方案（Q3W或QW）对患者进行分层。双主要终点是pCR率和EFS。对EFS进行了5项预先指定的敏感性分析，其中2项评估了不同审查规则的影响，3项评估了不同事件定义的影响。通过淋巴结受累（阳性或阴性）、疾病分期(II或III)、绝经状态（绝经前或绝经后）、HER2状态(IHC2+但FISH-或IHC0-1+)和LDH(>ULN或≤ULN)确定的患者对EFS的治疗影响。

　　研究结果：在1174例患者中，784例随机分配到K药+化疗组，390例随机分配到安慰剂+化疗组。数据截止至2021年3月23日，中位随访时间为39.1个月。新辅助+化疗与单独新辅助化疗的益处与所有五种敏感性分析和每个亚组评估的主要EFS结果基本一致。

　　结论：EFS敏感性分析显示，新辅助+化疗和辅助+化疗治疗对既往未治疗的非转移性TNBC有良好的治疗益处。这种益处在广泛的患者亚组中普遍是一致的。

　　KEYNOTE-355的最终结果：

　　K药/安慰剂+化疗治疗晚期三阴乳腺癌的随机、双盲、3期研究

　　研究背景：在3期试验KEYNOTE-355(NCT02819518)中，K药联合化疗治疗既往未治疗的局部复发性不可手术或转移性TNBC患者，其肿瘤表达PD-L1，联合阳性评分(CPS)≥10，在CPS≥1人群中，治疗组间差异无统计学意义，由于预先规定的检测策略，在ITT人群中未检测有统计学意义。在这里，我们比较了通过额外的CPS截止点进行的亚组患者的结果和KEYNOTE-355的主要结果。

　　研究方法：每RECISTv1.1、ECOGPS0-1和≥6个月疾病间隔847例患者按2：1随机分至K药+化疗（白蛋白紫杉醇100mg/m2天1、8和15天；紫杉醇90mg/m2天1、8天15；或吉西他滨1000mg/m2+卡铂AUC2天1和8每21天）或安慰剂+化疗组最多35次，或直至进展/无法忍受的毒性。根据化疗类型（紫杉烷或吉西他滨-卡铂）、PD-L1状态(CPS≥1或<1)以及既往接受同类化疗的新辅助/辅助治疗（是或否）对患者进行分层。在pd-l1阳性肿瘤患者(CPS≥10和≥1)和ITT人群中，双主要终点为OS和PFS(RECISTv1.1，盲法独立中心审查)。其他CPS亚组的危险比(HRs)和95%ci均基于非分层Cox模型。

　　结果：在最终分析时（数据截止，2021年6月15日），从随机化到数据截止的中位时间为44个月。CPS1-9、10-19和≥20亚组的基线特征与ITT人群基本相似。在初步分析中，CPS≥10亚组的OS的HRs(95%CI)为0.73（0.55-0.95），CPS≥1亚组中为0.86（0.72-1.04），ITT人群中为0.89（0.76-1.05）；PFS的HRs(95%CI)分别为0.66（0.50-0.88）、0.75（0.62-0.91）和0.82(0.70-0.98）。表中显示了其他CPS亚组的疗效数据。对于OS，CPS1-9亚组的结果显示，对+化疗和安慰剂+化疗的疗效相当；然而，CPS10-19和CPS≥20亚组的结果显示了相似的治疗效果。PFS的观察结果与OS的观察结果基本一致

　　Dato-DXd（DS-1062）用于晚期/转移性her2阳性乳腺癌：TROPION-PanTumor01研究的结果

　　研究背景：DS-1062(Dato-DXd)是一种抗体-药物偶联物，由人源化抗trop-2单克隆抗体通过稳定的四肽基裂解连接物偶联到有效的拓扑异构酶I抑制剂有效载荷组成。1期TROPIONPanTumor01研究的初步结果表明，DS-1062对非小细胞肺癌(NSCLC)(Meric-Bernstam，ASCO2021)和三阴性乳腺癌(TNBC)(Bardia，ESMOBC2021)患者具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性。这里列出了来自TNBC队列的更新结果。

　　研究方法：TROPIONPanTumor01(NCT03401385)是一项1期、多中心、开放标签、两部分的研究，评估DS-1062在既往治疗的实体肿瘤患者中的作用。基于NSCLC患者的剂量递增结果，对正在接受标准治疗的复发/进展的晚期/转移性TNBC和HR+/HER2?乳腺癌患者每3周静脉注射DS-1062进行评估。2例TNBC患者在选择6mg/kg剂量前接受8mg/kg剂量。通过安全性和有效性评估(BICR)评估，包括每RECIST1.1版本的客观应答率(ORR)。

　　研究结果：截至2021年4月6日数据截止，43例TNBC患者接受了≥1剂量的DS-1062，其中27例（63%）继续治疗，16例（37%）因疾病进展而停止治疗。中位年龄为53岁（范围为32-82岁）。41例患者（95%）接受≥2系列治疗；19例（44%）接受免疫治疗，7例（16%）接受苏昔妥珠单抗哥特康治疗。中位治疗时间为2.8个月（范围为0.7~6.9个月）。中位随访时间为3.9个月（范围为0.3~9.2个月）。在38例可评估应答的患者中，BICR的ORR为39%(15例部分应答[PR])，其中12例已确诊，3例有待确认。疾病控制率为84%（32/38）。12例确诊患者的中位反应时间为1.35个月（1.2-3.2个月）。全因治疗紧急不良事件（TEAEs；任何级别，≥3级）的患者分别占95%和35%；2例事件为4级和0级5级。最常见的茶点（任何级别[≥30%]，≥3级）包括恶心（58%、0%）、口炎（53%、9%）、脱发（35%、N/A）、呕吐（35%、2%）和疲劳（33%、7%）。1例患者中性粒细胞计数减少，未发现≥3级腹泻。没有由一个独立委员会裁决的与治疗相关的间质性肺疾病的病例报告。在5例（12%）患者中观察到严重的TEAEs；无TEAEs与死亡相关。9例患者因口炎、疲劳、黏膜炎症、干眼症、视网膜渗出物和视力模糊(每TEAE多次计数)而导致剂量减少。3例患者因口炎、粘膜炎症、支气管炎和肌肉骨骼胸痛而导致剂量中断。没有患者因不良事件而停止治疗。

　　结论：初步结果显示，Dato-DXd在既往治疗过的晚期/转移性TNBC患者中具有良好的抗肿瘤活性，安全性可控；还需要对乳腺癌患者进行验证性研究。

　　一项随机对照III期试验，选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂恩替诺特联合依西美坦治疗激素受体阳性的晚期乳腺癌患者

　　研究背景：恩替诺特是一种新型的、有效的、每周一次的、口服生物可利用的、I类选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。在之前的一项II期研究中，恩替诺特联合依西美坦显示晚期激素受体(HR)阳性乳腺癌患者的总生存期显著改善。为了验证并进一步证实HDAC抑制剂联合依西美坦的益处，我们设计了一项随机、对照试验来评估其在中国晚期HR阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性。

　　研究方法：在中国35个地点进行随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验。符合条件的患者是女性（年龄≥18岁）与HR阳性，人类表皮生长因子受体-2(HER2)阴性乳腺癌，疾病复发或进展后至少一个内分泌治疗（晚期或转移或辅助设置），和至少有一个可测量的病变，足够的器官功能，ECOG性能状态0-1，和足够的血液学和生化参数。患者通过交互式网络反应系统随机分配（2：1）口服5mg恩替诺特或安慰剂。两组均口服依西美坦25mg。根据既往使用CDK4/6（是vs否）、氟维司特（是vs否）、化疗（是与否）和是否存在内脏转移（是vs否）进行随机分层。患者、研究人员、研究地点的工作人员和发起者都不愿意接受治疗任务。主要终点是独立放射学委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)。对所有患者均进行了疗效和安全性分析。该研究已达到了对主要终点进行最终分析所需的事件数量。该试验不再招募患者，但调查总生存期的随访正在进行中。

　　研究结果：2019年4月16日至2020年5月13日，纳入患者354例，恩替诺特组235例，安慰剂组119例。Irc评估的中位PFS在恩替诺特组为6.32个月（95%CI5.30-9.11），在安慰剂组为3.72个月（95%CI1.91-5.49）（HR0.74[95%CI0.57-0.96]；p<0.001）。恩替诺特组与安慰剂组中最常见的3级或4级不良事件为中性粒细胞减少（10343.8%vs119[0.8%）、血小板减少（208.5%vs10.8%）和白细胞减少（156.4%vs0）。恩替诺特组235例患者中有28例（11.9%）发生严重不良事件，安慰剂组119例患者中有11例（9.2%）发生严重不良事件。

　　结论：依西美坦联合恩替诺特与单纯依西美坦治疗显著改善了既往内分泌治疗后晚期、HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者的PFS。恩替诺特和依西美坦联合通常是耐受的，可对这些未满足的患者提供有意义的临床效益。

　　哌柏西利治疗HR+/HER2-早期乳腺癌：

　　随机III期PALLAS试验的最终结果

　　研究背景：激素受体阳性(HR+)早期乳腺癌(eBC)的多学科护理进展显著改善了临床结果。然而，疾病复发仍可能发生，特别是在诊断时的中度或高危癌症患者（患者）。使用CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)联合内分泌治疗(ET)是晚期乳腺癌的标准治疗，支持了在eBC环境中研究CDK4/6i的基本原理。在这里，我们提出了全球III期PALLAS试验的最终方案计划分析，研究在辅助ET中添加CDK4/6i哌柏西利(P)是否比单独ET改善HR+/HER2-EBC的预后。

　　研究方法：PALLAS（NCT02513394）是一项随机III期开放标签试验，II-III期HR+/HER2-EBC患者随机接受2年P伴辅助ET(P+ET)或单独ET。主要终点为侵袭性无病生存期(iDFS)；次要终点包括远处无复发生存期(DRFS)、局部无复发生存期(LRRFS)、总生存期(OS)和安全性。强制性的生物标本收集支持了一个广泛的转化科学项目的创建，并计划进行长期的随访。修订后的样本量计算需要招募5600名患者，以检测到接受P+ET方案85%的患者得到25%的iDFS改善；最终的方案计划分析计划是在469个iDFS事件后计划的。

　　研究结果：从2015年9月1日至2018年11月30日，在全球21个国家的406个中心随机抽取5761例患者（中位年龄52岁，范围22-90岁）。1014例（17.6%）有IIA期疾病，4728例（82.1%）有IIB/III期疾病。4754例（82.5%）既往接受过(neo)辅助化疗。在2020年5月方案计划的第二次中期分析超过无效阈值后，349名仍在接受积极治疗的P+ET患者停止了P，并被转移到随访中。在最终分析截止日期（2020年11月20日），经过中位随访31个月和516个事件记录，两组之间的iDFS相似，P+ET的3年iDFS为89.3%（95%可信区间：87.8-90.6%），仅ET的iDFS为89.4%（88.0-90.7%）（风险比0.96,95%可信区间：0.81-1.14）。次要结局终点的差异无统计学意义。亚组分析显示，治疗效果与其他因素（包括风险类别）之间没有显著的交互作用。P的安全性与预期一致，3级或4级中性粒细胞减少是最常见的副作用(安全人群：1759/2841[61.9%]vs11/2902[0.4%]）。总而言，42%的患者在计划的2年持续时间前停止治疗P，28.2%的P+ET患者因不良事件停止治疗治疗，没有观察到对生存结果的影响。

　　结论：随着事件的全部发生，PALLAS试验的分析显示，在持续的辅助ET中加入2年的P并不能改善II-III期HR+/HER2-eBC患者的生存终点。P是否对某些亚组患者的辅助治疗有益，将通过长期随访和正在进行的转化科学项目进行进一步评估。

　　HR+/HER2?晚期乳腺癌患者的MONALEESA-2、-3和-7研究中内在亚型总生存率的相关分析

　　研究背景：MONALEESA(ML)-2、-3和-7试验显示，瑞博西利(RIB)+内分泌治疗(ET)相对于安慰剂(PBO)+ET对HR+/HER2?晚期乳腺癌的总生存期(OS)有显著益处。HR+乳腺癌是一种临床和生物学上的异质性疾病，其内在亚型在发病率、生存率和治疗反应上存在差异。在一项ML研究的汇总分析中，管腔内和HER2富集(HER2E)亚型的患者与RIB+ET表现出一致的无进展生存获益。HER2E亚型(RIB，14%；PBO，11%)与ET耐药性和不良预后相关，而RIB+ET患者进展或死亡风险的相对降低最大（61%）。在这里，我们报告了对ML-2、-3和-7试验的汇总分析，以内在亚型呈现OS。

　　研究方法：对ML-2、3和7试验入组患者的肿瘤样本进行pam50分型（临床数据盲法），分析内在亚型与OS的相关性。使用定制的纳米字符串n计数器GX800基因面板，对福尔马林固定的、石蜡包埋的肿瘤样本进行基因表达谱分析。采用单变量和多变量Cox比例风险模型，评估基于pam50的亚型与OS之间的预后和/或预测关系。多变量模型根据已知的临床预后因素进行了调整，包括年龄、既往化疗、既往ET、ECOG表现状态、内脏疾病（是否存在肝/肺转移）、骨转移、组织学分级、转移部位数量、肿瘤类型和新生转移疾病。

　　研究结果：从合并的患者群体(N=2066)中，分析了来自ML试验的RIB(N=585)和PBO(N=412)(N=318、N=418、N=265、N=2066)的997例肿瘤（71%原发）样本。不同治疗组的亚型分布是一致的。在ITT（风险比[HR]、0.76、95%CI、0.67-0.86）和生物标志物（HR、0.75；95%CI、0.63-0.89）人群中观察到RIB与PBO的类似益处。在单变量和多变量分析中，内在亚型对RIB和PBO组的OS均有预后(两组P<0.0001)；管腔A亚型患者两组患者的OS预后最好，而基底样亚型患者的OS预后最差。内在亚型也可预测OS(亚型治疗交互作用：P=。016[单变量]，P=。007[多变量])，除基底样外，所有亚型与RIB治疗具有一致的OS获益。HER2E（HR、0.60；P=。018）、腔B（HR、0.69；P=。023）和腔A（HR、0.75；P=。021）亚型均受益于RIB。在具有基底样亚型(n=30)的患者中，HR为1.89(P=。148)；由于样本量小（每组3%）和本分析的探索性，对这些结果应谨慎解释。

　　结论：本研究对ML试验的汇总分析证实了内在亚型(基于PAM50)对OS的预后和预测价值。在ET中添加RIB后，除基底样亚型外，所有亚型均具有一致的OS获益。HER2E亚型的一致生存获益与内分泌抵抗相关，与腔内疾病相比预后非常差，值得进一步研究。

　　可口服SERD艾拉司群EMERALD研究（OT2-11-07）

　　研究背景：激素受体阳性/her2阴性(HR+/HER2-)乳腺癌(BC)患者主要采用靶向雌激素受体(ER)信号通路损害肿瘤细胞增殖的治疗。目前在临床实践中使用了几种靶向内质网通路的药物，包括限制雌二醇产生的芳香化酶抑制剂(AI)，与雌二醇竞争与内质网结合的选择性内质网调节剂(SERMs)，以及诱导内质网降解的选择性内质网降解剂(SERDs)。尽管这些药物的可用性，发现新的ET仍然是一个临床未被满足的需求，因为一些患者最初对这些治疗没有反应或对可用的内分泌药物产生耐药性。艾拉司群是一种口服生物可利用药物，在乳腺组织中作为SERD，促进内质网降解，抑制乳腺癌细胞增殖。一些临床研究已经证实了艾拉司群在BC中的耐受安全性(BardiaA，ASCO，2021年)和一项III期试验正在研究转移性BC患者，针对既往至少1例ET和晚期CDK4/6抑制剂治疗的患者。

　　研究设计：ELIPSE是一项前瞻性、多中心、单臂的研究，旨在评估艾拉司群在未治疗ER+/her2可切除BC患者的生物学效应。研究人群包括临床腋窝淋巴结(cN0)阴性的绝经后妇女，超声检查原发肿瘤为≥1.5cm，Ki67≥为10%。患者将接受400mg的艾拉司群单药口服，每日一次，持续一次。治疗4周后，手术将按照当地的惯例进行。必须对同一病变进行两次活检：基线样本和手术样本（如果在治疗4周后不进行手术，则允许进行肿瘤核心活检）。将在基线、手术和研究访问结束时收集用于生物标志物的血浆样本。主要目的是通过对弹性抑制剂治疗4周后的中央评估来评估完全细胞周期停止率(定义为Ki67≤2.7%)。次要终点包括：1)安全性，2)生物活性的相关性：Ki67作为连续变量，内在PAM50亚型、增殖特征、肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞(CelTIL，NuciforoP等，AnnOncol，2018)，3)治疗后ctDNA动态分析。截至2021年7月，在西班牙的4个地点已经登记了7名患者。

　　芳香化酶抑制剂与他莫昔芬对绝经前雌激素受体阳性早期乳腺癌妇女的影响：

　　一项随机试验中7030名妇女的患者水平的荟萃分析（GS2-04）

　　研究背景：对于早期激素受体阳性乳腺癌的女性，他莫昔芬辅助治疗可将其15年的乳腺癌死亡风险降低约三分之一。芳香化酶抑制剂(AIs)在绝经后妇女中甚至比他莫昔芬更有效，但单独使用，由于代偿性卵巢雌激素的产生，对绝经前妇女无效。一些试验已经评估了如果使用卵巢抑制ai在预防绝经前妇女乳腺癌复发方面是否也可能比他莫昔芬更有效，但试验结果并不一致。

　　研究方法：4个随机对照试验提供了个体患者数据，其中包括7030名雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的绝经前妇女。所有女性均接受了卵巢抑制或消融治疗，并随机接受人工智能或他莫昔芬治疗3年(在ABCSGXII中)，或在其他试验(SOFT、TEXT和HOBOE)中接受5年。荟萃分析的主要结果是浸润性乳腺癌复发（远处时间、局部时间或新的对侧乳腺癌原发时间）的时间和乳腺癌死亡率。对数秩分析用于估计第一事件率比率(RR)及其置信区间(CIs)。

　　结果：总体而言，与他莫昔芬相比，使用AI的女性的年复发率平均低21%(RR0.79,95%0.69-0.90，p=0.0005)。AI的主要益处出现在0-4年(RR0.68,99%CI0.58-0.80)，在5-9年没有进一步获益或获益损失期间(RR0.98,99%0.73-1.32)，而且10年以后的随访数据有限。AI组的5年绝对复发风险比他莫昔芬组低3.2%(6.9%vs10.1%，p=0.0005)。虽然AI降低了远处复发(RR0.83,95%CI0.71-0.97，p=0.02)，但乳腺癌死亡率没有差异，尽管需要更长时间的随访来可靠地评估乳腺癌对死亡率的影响。在治疗不同期间，复发的比例减少并不因年龄、BMI、肿瘤大小、肿瘤分级、组织学亚型或是否接受化疗而变化。与绝经后妇女AI与他莫昔芬的荟萃分析结果相反，AI对N4+疾病无效(N0的RR=0.49，N1-3的RR=0.56，N4+的RR=1.03；趋势=0.0009)。唯一的另一个明显的问题是四个试验结果之间(p=0.03)，以及her2阴性和阳性疾病之间(p=0.05)，考虑到边缘性统计学意义，这可能是偶然的结果。接受AI治疗的女性骨折更多(5.0%AIvsTam为3.8%，p=为0.02)。在这些年轻女性中，很少发生非乳腺癌死亡：0.9%AIvs0.7%Tam(RR1.30,95%CI0.75-2.25)，子宫内膜癌发病率较低(0.2%AIvs0.3%他莫昔芬，p=0.14)

　　结论：在接受卵巢抑制治疗的绝经前妇女中，使用AI而不是他莫昔芬可降低约20%的乳腺癌复发风险。另外发现AI对N4+的病人没有益处，对于绝对复发风险较高的妇女的绝对益处将更大。

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