2021年这6个肿瘤产品撤回FDA加速批准适应症

　　来源：医药魔方

　　美国FDA于1992年设立了加速批准（acceleratedapprovals，AA）程序，允许一个新药根据替代终点“附条件”批准上市，以满足一些重要疾病的临床治疗需求。但是，新药上市后需在确证性临床试验中证明可以改善患者的生存获益，才能转为完成批准（fullapproval），否则就有“撤回”上市资格的可能。

　　根据官网的公开资料，2021年FDA共撤回了7个肿瘤AA适应症，涉及6个产品，它们都经历了怎样的坎坷？本期先盘点其中3个适应症！

　　可瑞达（帕博利珠单抗）

　　AA适应症：含铂化疗期间或之后出现疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC），且既往至少接受过一种其他治疗方案（即三线方案）。

　　AA批准时间：2019年6月17日

　　AA基于的证据：根据KETNOTE-158研究队列G以及KEYNOTE-028研究队列C1，共有83名SCLC患者接受有效性评估，ORR为19%，完全缓解率为2%。94%的患者治疗应答持续≥6个月，63%的患者治疗应答持续≥12个月，56%的患者治疗应答持续≥18个月。

　　撤回时间：2021年3月30日

　　撤回过程：KETNOTE-604研究旨在比较晚期SCLC一线使用帕博利珠单抗+EP方案和安慰剂+EP方案的疗效，结果显示帕博利珠单抗组可显著延长PFS（HR=0.75，P=0.0023），但OS未达到统计学意义（HR=0.80，P=0.0164）。经过与FDA的协商，Merck公司于2021年3月1日主动撤回了该适应症。

　　背景资料补充：IMpower133研究显示，与标准化疗相比，阿替利珠单抗联合化疗能带来2个月的OS改善。CASPIAN研究显示，度伐利尤单抗联合化疗能带来2.7个月的OS改善。FDA分别于2019年3月和2020年3月批准了阿替利珠单抗和度伐力尤单抗联合化疗一线治疗晚期SCLC的适应症。晚期SCLC的治疗格局已发生变化。

　　泰圣奇（阿替利珠单抗）

　　AA适应症：联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性、不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）

　　AA获批时间：2019年3月8日

　　AA基于的证据：IMpassion130研究纳入了既往未经治疗的、不可切除的晚期或转移性TNBC患者。分层分析显示，在PD-L1阳性患者中，阿替利珠单抗联合化疗组的中位PFS（7.4个月）优于安慰剂联合化疗组（4.8个月），分层HR为0.60（P＜0.0001）；ORR分别为53%和33%。

　　AA撤回时间：2021年10月6日

　　撤回过程：2019年11月，IMpassion130研究的更新数据在LancetOncol杂志上发表。探索性OS分析结果显示，在PD-L1阳性患者中，阿替利珠单抗组的中位OS为25.0个月，安慰剂组为18.0个月，分层HR为0.71。由于这只是预先指定的统计学分层分析，所以这一阳性结果不能作为确证性依据。

　　确证性试验IMpassion131结果于2021年7月正式发表在AnnOncol杂志。在PD-L1阳性TNBC患者中，阿替利珠单抗组的中位PFS为6.0个月，安慰剂组为5.7个月，HR=0.82（P=0.20）。阿替利珠单抗组和安慰剂组的ORR分别为63%和55%，DOR分别为7.2个月和5.5个月，OS分别为22.1个月和28.3个月，HR=1.11，OS两组间无显著差异。

　　图片来自：AnnOncol.2021;32(8):994-1004.

　　为何130与131研究结果存在差异，可分析讨论的点很多。其中有一个关键点，就是联合使用化疗药物的不同，130研究为白蛋白紫杉醇，131研究为紫杉醇。作为联合用药的选择，与白蛋白紫杉醇相比，目前并没有证据证明紫杉醇一定存在劣势。但是131研究的OS数据更倾向于安慰剂+紫杉醇，而不是阿替利珠单抗+紫杉醇。基于131研究的OS数据，2020年9月8日FDA发出公告，在乳腺癌的临床实践中，不建议用紫杉醇代替白蛋白紫杉醇。

　　2021年4月27日（原定2020年12月，经协商后推迟），就131研究未达到主要终点的问题，肿瘤咨询委员会（OADC）进行了讨论。考虑到TNBC尚缺乏有效的治疗方案以及130研究中显示出的生存获益，最后以7票赞成、2票反对的结果，建议保留阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇的AA适应症，但申请人需通过其他数据来明确治疗获益。2021年8月27日，基于对TNBC治疗前景的评估，并与FDA协商后，罗氏宣布主动撤回该适应症。

　　背景资料补充：2020年11月13日，基于KEYNOTE-355研究结果（疾病进展或死亡风险均降低35%），FDA加速批准帕博利珠单抗联合化疗用于不可切除的局部复发或转移性TNBC的一线治疗（CPS≥10）。2021年7月27日，基于KEYNOTE-522研究结果（此前未接受过治疗的II期或III期患者，疾病进展风险降低37%），FDA正式批准帕博利珠单抗联合化疗用于高危早期TNBC的新辅助以及单药辅助治疗，并将帕博利珠单抗联合化疗的一线适应症转为完全批准。

　　近年来，ADC、AKT抑制剂、AR抑制剂、PARP抑制剂等在TNBC的临床试验中显示出令人期待的结果。以戈沙妥珠单抗（抗-TROP2ADC）为例，ASCENT研究结果显示，其在三线治疗中取得了显著的OS获益。这也提供给大家新的研发思路。

　　Pepaxto（melphalanflufenamide）

　　AA适应症：联合地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者，这些患者既往至少接受过4线治疗，至少接受1种蛋白酶体抑制剂、1种免疫调节剂、以及1种CD38单克隆抗体治疗后出现疾病复发。

　　AA批准时间：2021年2月26日

　　AA基于的证据：基于多中心、单臂试验HORIZON研究，对97名患者进行有效性评估，ORR为23.7%，DOR为4.2个月；对157名患者进行安全性评估，常见的不良反应（＞20%）为疲劳、恶心、腹泻、发热、呼吸道感染。常见的实验室异常（≥50%）为白细胞、血小板、淋巴细胞、中性粒细胞和血红蛋白减少，肌酐升高。

　　AA撤回时间：2021年10月22日

　　撤回过程：2021年7月28日，FDA发布用药警告：确证性试验OCEAN研究数据显示，使用melphalanflufenamide与死亡风险增加有关。由于该产品在OCEAN研究中对OS的不利影响，FDA要求暂停该试验的入组，以及其他正在进行melphalanflufenamide临床试验的入组。OCEAN研究中，从melphalanflufenamide获益的患者可以继续治疗，但是他们必须被告知风险并签署知情同意书。

　　2021年10月22日，OncopeptidesAB公司宣布Pepaxto撤出美国市场。在OCEAN研究中显示，ITT人群OS的HR为1.104。由于OncopeptidesAB公司主动撤回适应症，FDA原定10月28日ODAC会议也取消。

　　Istodax（romidepsin）

　　AA适应症：先前至少接受过一种治疗的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）

　　AA获批时间：2011年6月16日

　　AA基于的证据：romidepsin是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，获批基于两项单臂临床试验，纳入既往治疗失败的PTCL患者，ORR为25%~38%，CR为15%~18%。

　　AA撤回时间：2021年7月30日

　　撤回过程：2021年8月2日，BMS公司宣布确证性III期临床研究未达到主要终点，撤回该适应症。研究结果于2021年11月29日发表在JClinOncol杂志，在PTCL患者中，对比一线使用romidepsin联合CHOP（Ro-CHOP）与CHOP方案的疗效与安全性。数据显示，Ro-CHOP和CHOP组的中位PFS分别为12.0个月和10.2个月（HR=0.81，P=0.096），中位OS分别为51.8个月和42.9个月（P＞0.1），ORR分别为63%和60%。

　　背景资料补充：从这个例子可以看到，AA获批与撤回的时间间隔达10年。2021年8月，著名的BMJ杂志发表一篇论文中提到，AA的确证性试验常被推迟，超过一半在获得AA后3年内仍在进行。已完成的试验中，约有40%使用了替代终点，包括申请AA时使用的替代终点。从AA到最终监管结果（不论是撤回、撤销、还是完全批准），时间范围从1.7年到11.5年，中位时间为3.9年。近些年，FDA已经加强了对AA程序的监管。

　　欧狄沃（纳武利尤单抗）

　　AA适应症：单药用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）。

　　AA获批时间：2017年9月22日

　　AA基于的依据：CHECKMATE-040研究中，包含154名患者的亚组数据。结果显示，ORR为14.3%，3例CR，19例PR。治疗应答者中，91%应答持续时间≥6个月，55%应答持续时间≥12个月。

　　AA撤回时间：2021年7月23日

　　撤回过程：2019年ESMO会议上，确证性试验CHECKMATE-459研究公布结果，未达到主要终点。研究共纳入743例HCC患者，随机分为纳武利尤单抗组（n=371）或索拉非尼组（n=372），随访时间至少为22.8个月，纳武利尤单抗组的中位OS为16.4月，索拉非尼组为14.7月（HR=0.85，P=0.0752）。

　　2021年4月29日，就459研究阴性结果的问题，FDA召开肿瘤咨询委员会（ODAC）讨论，主要讨论点包括：1、CHECKMATE-040研究中ORR较低；2、459研究未达到主要终点，纳武利尤单抗单药的有效性无法明确；3、IMbrave150研究（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）和CHECKMATE-040研究（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）中联合治疗的有效性数据；4、与联合治疗相比，免疫单药的治疗价值；5、459研究是否有可替代性研究数据支持。经过讨论，ODAC以4票支持、5票反对的结果不建议继续保留AA。2021年7月23日，BMS公司宣布主动撤回该适应症。

　　背景资料补充：纳武利尤单抗获得AA以前，索拉非尼是新型抗肿瘤药物中唯一有HCC一线适应症的产品，故领域内对纳武利尤单抗抱有很大的期望。459研究得出阴性结果后，业内的讨论也非常多，例如：东西方人群HCC特征差异、是否合并肝炎病毒感染、随访时长、后线治疗的影响等。

　　2019年ASCO会议期间，KEYNOTE-240研究公布结果，帕博利珠单抗单药对比安慰剂用于晚期HCC二线治疗，OS为阴性（13.9个月vs10.6个月，HR=0.781，P=0.0238）。2021年4月，ODAC对240研究也进行了讨论，最后以8票支持、0票反对的结果建议如下：KEYNOTE-394研究可作为替代性验证试验，其结果公布以前，继续保留AA适应症。2021年9月27日，394研究在亚洲晚期HCC患者中达到OS的主要终点。

　　泰圣奇（阿替利珠单抗）

　　AA适应症：含铂化疗期间或化疗后出现疾病进展，或含铂化疗的新辅助或辅助治疗12个月内出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）。

　　AA获批时间：2016年5月18日

　　AA基于的证据：IMvigor210研究，是一项单臂、多中心、II期临床研究，包含2个队列。队列2共纳入310名铂类化疗后进展的晚期UC患者，用于评价阿替利珠单抗的疗效。结果显示ORR为15%，DOR未达到。46名治疗应答者中，37名应答持续时间≥6个月，6名≥12个月；PD-L1阳性者的ORR（26.0%）高于阴性者（9.5%）。

　　AA撤回时间：2021年4月13日

　　撤回过程：2017年12月18日，确证性试验IMvigor211研究结果发表在Lancet杂志上，入组931例铂类化疗后进展的晚期UC患者，其中PD-L1≥5%有234例，对这部分患者进行有效性分析。结果显示，阿替利珠单抗组和化疗组患者的中位OS分别为11.1个月和10.6个月（P=0.41），差异无统计学意义，两组ORR相似（23%和22%）。2021年3月8日，罗氏公司宣布撤回阿替利珠单抗晚期UC的二线适应症。

　　背景资料补充：阿维鲁单抗的JAVELINBladder100研究达到主要终点，2020年6月被FDA批准用于一线含铂化疗后疾病未进展的局部晚期或转移性UC的维持治疗。帕博利珠单抗的KEYNOTE-361研究（晚期UC一线治疗）虽然未达到主要终点，但考虑到部分患者不适合铂类化疗，FDA于2021年9月1日正式批准其用于铂类不耐受者的一线治疗。阿替利珠单抗也获批用于顺铂不耐受的晚期UC一线治疗。晚期UC的治疗格局已经发生变化。

　　英飞凡（度伐利尤单抗）

　　AA适应症：含铂化疗期间或化疗后出现疾病进展，或含铂化疗的新辅助或辅助治疗12个月内出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）。

　　AA获批时间：2017年5月1日

　　AA基于的证据：一项包含182名含铂化疗后进展的局部晚期或转移性移行细胞癌患者的单臂试验，ORR为17.0%，DOR未达到，PD-L1高表达者的ORR为26.3%，PD-L1低表达或阴性者的ORR为4.1%。

　　AA撤回时间：2021年2月19日

　　撤回过程：确证性试验DANUBE研究结果于2020年12月发表在LancetOncol杂志上，共纳入1032名患者，随机分为3组：度伐利尤单抗单药组，度伐利尤单抗+tremelimumab组，化疗组。中位随访期41.2个月，PD-L1高表达患者中，度伐利尤单抗单药组的中位OS为14.4个月，化疗组为12.1个月（HR=0.89，P=0.30）。ITT人群中，度伐利尤单抗+tremelimumab组的中位OS为15.1个月，化疗组为12.1个月（HR=0.80，P=0.075），也未达到终点。

　　度伐利尤单抗单药组和化疗组的对比

　　度伐利尤单抗+tremelimumab组和化疗组的对比.上述两张图片来自：LancetOncol.2020;21(12):1574-1588.