非小细胞肺癌靶向狙击——EGFR治疗大格局（1）

　　在我国，肺癌的发病率和死亡率均占首位，仍是威胁人民健康的首个恶性疾病。提起肺癌，你又会第一个会想到什么治疗手段？从2000年起，靶向治疗、免疫治疗就已经渐渐走进患者治疗路程，一路披荆斩棘，为患者带来一次又一次的治疗惊喜！

　　面对肿瘤治疗中话题度最高的免疫与靶向，小编今天就带大家一起详细解读关于非小细胞肺癌中，各靶点在近一年时间中的进展与变革！如果有朋友们对免疫治疗药物感兴趣，小编贴心呈上，点击下方入口链接进行围观哦：

　　年度大盘点|一站式解析国内免疫治疗新格局

　　EGFR是肺癌常见的靶点，特别是针对EGFR19del、21号外显子L858R及T790M等经典突变，罕见突变包括G719X（ex18）、S768I（ex20）、L861Q（ex21），其他罕见突变如18del、E709X、19ins和复合突变等。

　　同为一线数据曝阳，双美大PK！

　　虽然目前国内三代EGFR抑制剂竞争激烈，不过一线疗法目前仍然只有阿斯利康的奥希替尼获批。在2021年版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中，将二者纳入对于EGFR突变NSCLC治疗的推荐中

　　1、阿美替尼

　　阿美替尼是我国首个自主研发的三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），因其独特的结构，更能透过血脑屏障。并在今年的临床肿瘤学会（ASCO）上一线数据曝阳，其Ⅲ期AENEAS研究结果惊艳众人！

　　AENEAS研究是一项评价阿美替尼作为一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。试验共纳入429例携带EGFR19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者，并将他们1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗，治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。

　　研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存（OS），客观缓解率（ORR），反应持续时间（DoR）和安全性。

　　研究结果显示，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长——mPFS19.3个月vs9.9个月（HR0.46,P<0.0001），mDoR18.1个月vs8.3个月（HR0.38,P<0.0001）。

　　安全性方面，尽管阿美替尼组治疗持续时间更长（中位463天vs254天），但是皮疹、腹泻、AST/ALT升高和治疗相关严重不良事件（4.2%vs11.2%）发生率更低。

　　2、伏美替尼

　　2021年12月8日，CDE官网更新了拟优先审评公示名单，拟将三代EGFR抑制剂伏美替尼一线适应症纳入到优先审评名单中。该药是国产第2款获批的三代EGFR抑制剂，于今年3月国内获批，用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。并将之纳入国家2022年医保目录名单！

　　在今年欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）上，伏美替尼治疗EGFR20外显子插入（ex20ins）突变NSCLC的Ib期临床研究（FAVOUR）公布了一线治疗队列的结果。研究共分为三个队列：剂量为240mg（QD）的先前未接受过治疗与经过治疗的患者，第三组为经过预先治疗但是160mg（QD）的患者

　　结果显示，接受每日240mg伏美替尼一线治疗的10例患者均出现不同程度的肿瘤靶病灶缩小，中位缩瘤幅度-51.8%，疾病控制率（DCR）可达100%！；其中6例患者的肿瘤达到了客观缓解标准，确认的ORR为60%！

　　奥希替尼进军早期治疗，

　　闪现2022国家医保

　　2021年4月，奥希替尼在国内获批用于EGFR突变阳性可切除NSCLC患者的术后辅助治疗，成为首个获批用于辅助治疗的EGFR-TKI。根据《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021版）》显示，第三代EGFR-TKI奥希替尼（商品名：泰瑞沙）适应证被纳入：用于非小细胞肺癌（NSCLC）辅助治疗。同时在美国2021年第2版NCCN非小细胞肺癌指南便将奥希替尼推荐，作为ⅠB～ⅢA期接受完全性手术切除EGFR突变阳性NSCLC患者的辅助治疗。

　　批准是基于ADAURAIII期研究结果ADAURA是一项随机，双盲，全球性，安慰剂对照的III期临床试验，试验共纳入了682例IB-IIIA期的患者，入组患者随机分组至奥希替尼组及安慰剂对照组，主要研究终点为II-IIIA期患者的DFS。

　　从ADAURA公布的初期结果来看，II-IIIA期患者的DFS上，奥希替尼组尚未达到，但相比对照组20.4个月的DFS，无病生存时间明显延长，HR=0.17，降低了83%的进展风险，P＜0.0001。2年DFS率为89%vs53%。

　　即使扩展到IB-IIIA期整体人群上，这种获益趋势仍然非常明显，HR=0.21，P＜0.0001。

　　从一代TKI到四代，在发展中追求进取！

　　2003年吉非替尼的问世，开启了第一代EGFR靶向药治疗NSCLC的时代篇章！一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代药物阿法替尼、达克替尼，三代药物奥希替尼、阿美替尼也接踵而来！

　　其中，会有80%~90%的患者携带EGFR19DEL，L858R型突变，一线全身治疗前发现首选方案为：奥希替尼（1类）；其他方案：厄洛替尼（1类）或阿法替尼（1类）或吉非替尼（1类）或达克替尼（1类）；或厄洛替尼+雷莫芦单抗，厄洛替尼+贝伐珠单抗。

　　一线全身治疗时发现方案为：完整的计划内全身治疗，或中断治疗采用奥希替尼（首选）或厄洛替尼或阿法替尼或吉非替尼或达克替尼或厄洛替尼+雷莫昔单抗或厄洛替尼+贝伐珠单抗（2B类）。

　　会有10%-12%的患者携带EGFRG719X、S768I、L861Q型突变：对于EGFR的罕见突变，阿法替尼显示出良好的效果；

　　而对于预后较差的EGFR20ins插入突变，因其对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，被称之为“难治突变”。一线治疗主要以铂类化疗为主，疗效有限且后续如何治疗也一直是临床悬而未决的热点问题。今年，FDA批准首个20ins靶向药——amivantamab与新药mobocertinib申请也获得FDA优先审评。

　　然而，这部分患者都将会面临一个必然问题——如果三代TKI耐药怎么办？

　　目前临床更推荐三代TKI奥希替尼作为前线治疗选择，关于奥希替尼耐药解决方案，小编为您做出了系统解析：

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　　为填补这一空白，EGFR第四代抑制剂接过时代的交接棒，TQB3804、EAI045、BLU945、CH7233163等多个四代EGFR靶向药也纷纷崭露头角，各大药企也纷纷下海布局。

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