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非小细胞肺癌靶向狙击——EGFR治疗大格局(1)

发表时间:2021-12-14 19:03:00

  在我国,肺癌的发病率和死亡率均占首位,仍是威胁人民健康的首个恶性疾病。提起肺癌,你又会第一个会想到什么治疗手段?从2000年起,靶向治疗、免疫治疗就已经渐渐走进患者治疗路程,一路披荆斩棘,为患者带来一次又一次的治疗惊喜!


  面对肿瘤治疗中话题度最高的免疫与靶向,小编今天就带大家一起详细解读关于非小细胞肺癌中,各靶点在近一年时间中的进展与变革!如果有朋友们对免疫治疗药物感兴趣,小编贴心呈上,点击下方入口链接进行围观哦:


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  EGFR是肺癌常见的靶点,特别是针对EGFR19del、21号外显子L858R及T790M等经典突变,罕见突变包括G719X(ex18)、S768I(ex20)、L861Q(ex21),其他罕见突变如18del、E709X、19ins和复合突变等。


  同为一线数据曝阳,双美大PK!


  虽然目前国内三代EGFR抑制剂竞争激烈,不过一线疗法目前仍然只有阿斯利康的奥希替尼获批。在2021年版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中,将二者纳入对于EGFR突变NSCLC治疗的推荐中



  1、阿美替尼


  阿美替尼是我国首个自主研发的三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),因其独特的结构,更能透过血脑屏障。并在今年的临床肿瘤学会(ASCO)上一线数据曝阳,其Ⅲ期AENEAS研究结果惊艳众人!


  AENEAS研究是一项评价阿美替尼作为一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。试验共纳入429例携带EGFR19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者,并将他们1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗,治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。


  研究主要终点为无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存(OS),客观缓解率(ORR),反应持续时间(DoR)和安全性。


  研究结果显示,使用阿美替尼作为一线治疗的患者,无进展生存期(PFS)及持续缓解时间(DoR)均显著延长——mPFS19.3个月vs9.9个月(HR0.46,P<0.0001),mDoR18.1个月vs8.3个月(HR0.38,P<0.0001)。


  安全性方面,尽管阿美替尼组治疗持续时间更长(中位463天vs254天),但是皮疹、腹泻、AST/ALT升高和治疗相关严重不良事件(4.2%vs11.2%)发生率更低。


  2、伏美替尼


  2021年12月8日,CDE官网更新了拟优先审评公示名单,拟将三代EGFR抑制剂伏美替尼一线适应症纳入到优先审评名单中。该药是国产第2款获批的三代EGFR抑制剂,于今年3月国内获批,用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。并将之纳入国家2022年医保目录名单!


  在今年欧洲肿瘤内科学年会(ESMO)上,伏美替尼治疗EGFR20外显子插入(ex20ins)突变NSCLC的Ib期临床研究(FAVOUR)公布了一线治疗队列的结果。研究共分为三个队列:剂量为240mg(QD)的先前未接受过治疗与经过治疗的患者,第三组为经过预先治疗但是160mg(QD)的患者


  结果显示,接受每日240mg伏美替尼一线治疗的10例患者均出现不同程度的肿瘤靶病灶缩小,中位缩瘤幅度-51.8%,疾病控制率(DCR)可达100%!;其中6例患者的肿瘤达到了客观缓解标准,确认的ORR为60%!


  奥希替尼进军早期治疗,


  闪现2022国家医保


  2021年4月,奥希替尼在国内获批用于EGFR突变阳性可切除NSCLC患者的术后辅助治疗,成为首个获批用于辅助治疗的EGFR-TKI。根据《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021版)》显示,第三代EGFR-TKI奥希替尼(商品名:泰瑞沙)适应证被纳入:用于非小细胞肺癌(NSCLC)辅助治疗。同时在美国2021年第2版NCCN非小细胞肺癌指南便将奥希替尼推荐,作为ⅠB~ⅢA期接受完全性手术切除EGFR突变阳性NSCLC患者的辅助治疗。


  批准是基于ADAURAIII期研究结果ADAURA是一项随机,双盲,全球性,安慰剂对照的III期临床试验,试验共纳入了682例IB-IIIA期的患者,入组患者随机分组至奥希替尼组及安慰剂对照组,主要研究终点为II-IIIA期患者的DFS。


  从ADAURA公布的初期结果来看,II-IIIA期患者的DFS上,奥希替尼组尚未达到,但相比对照组20.4个月的DFS,无病生存时间明显延长,HR=0.17,降低了83%的进展风险,P<0.0001。2年DFS率为89%vs53%。


  即使扩展到IB-IIIA期整体人群上,这种获益趋势仍然非常明显,HR=0.21,P<0.0001。


  从一代TKI到四代,在发展中追求进取!


  2003年吉非替尼的问世,开启了第一代EGFR靶向药治疗NSCLC的时代篇章!一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,二代药物阿法替尼、达克替尼,三代药物奥希替尼、阿美替尼也接踵而来!


  其中,会有80%~90%的患者携带EGFR19DEL,L858R型突变,一线全身治疗前发现首选方案为:奥希替尼(1类);其他方案:厄洛替尼(1类)或阿法替尼(1类)或吉非替尼(1类)或达克替尼(1类);或厄洛替尼+雷莫芦单抗,厄洛替尼+贝伐珠单抗。


  一线全身治疗时发现方案为:完整的计划内全身治疗,或中断治疗采用奥希替尼(首选)或厄洛替尼或阿法替尼或吉非替尼或达克替尼或厄洛替尼+雷莫昔单抗或厄洛替尼+贝伐珠单抗(2B类)。


  会有10%-12%的患者携带EGFRG719X、S768I、L861Q型突变:对于EGFR的罕见突变,阿法替尼显示出良好的效果;


  而对于预后较差的EGFR20ins插入突变,因其对EGFR-TKI靶向治疗不敏感,被称之为“难治突变”。一线治疗主要以铂类化疗为主,疗效有限且后续如何治疗也一直是临床悬而未决的热点问题。今年,FDA批准首个20ins靶向药——amivantamab与新药mobocertinib申请也获得FDA优先审评。


  然而,这部分患者都将会面临一个必然问题——如果三代TKI耐药怎么办?


  目前临床更推荐三代TKI奥希替尼作为前线治疗选择,关于奥希替尼耐药解决方案,小编为您做出了系统解析:


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  为填补这一空白,EGFR第四代抑制剂接过时代的交接棒,TQB3804、EAI045、BLU945、CH7233163等多个四代EGFR靶向药也纷纷崭露头角,各大药企也纷纷下海布局。


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