晚期肝癌新疗法，多种溶瘤病毒单用/联合治疗初显疗效

　　目前，肝癌全身治疗的一线选择包括索拉非尼和仑伐替尼，联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗(分别为PD-L1和VEGF抑制剂)也给肝癌的未来指明了方向。但是，现有的治疗方法，包括免疫疗法，可能与基础肝病引起的耐受性差和严重毒性有关。因此，为肝癌患者提供更有针对性和更有效的治疗的新策略的发展仍然是一个关键的需求。

　　溶瘤病毒（OV）是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，能选择性感染肿瘤细胞并在肿瘤细胞中复制继而裂解肿瘤细胞，并刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应。相对于传统免疫治疗，OVs治疗具有特异性、低毒性的优势。为了充分优化OV治疗，病毒必须有效地感染并溶解肿瘤细胞，并潜在地刺激一种有效的全身抗肿瘤免疫反应。OV治疗已被证明可增加肿瘤微环境（TME）内NK细胞的浸润，抑制HCC并减少复发。接下来我们就给大家介绍一下OV治疗HCC的临床研究进展。

　　01、JX-594(PexaVec)

　　JX-594来自惠氏株痘苗病毒，已被基因修饰编码胸苷激酶(增加肿瘤特异性，同时使其失活)，GM-CSF(作为免疫调节剂)和β-半乳糖苷酶。JX-594具有诱导依赖于病毒复制的溶瘤和集中免疫反应对抗肿瘤的能力。在一项随机剂量发现试验(NCT00554372)中，高剂量组的晚期HCC患者总生存期优于低剂量组(分别为14.1个月vs.6.7个月，n=30)。

　　在一项随机IIb期TRAVERSE试验中纳入129名晚期HCC患者，研究了索拉非尼治疗失败后接受JX-594的疗效和安全性。参与者被随机分为JX-594和最佳支持治疗组(BSC)或单纯BSC组。虽然研究存在显著的研究局限性，如仅BSC组的高退出率(63%)，但总体生存率没有改善。

　　PHOCUS是一项III期研究(NCT02562755)，研究了PexaVec加索拉非尼与单独索拉非尼在既往未接受全身治疗的晚期HCC中的疗效。然而，进行了中期分析，由于认为不可能达到其主要目标，因此建议终止研究。

　　JX-594作为与纳武利尤单抗一起治疗晚期HCC的一线药物，目前正在进行一项II期研究，进一步探讨其在联合治疗中的作用，旨在使用JX-594增强细胞毒性T细胞反应，同时使用纳武利尤单抗阻止在活化T细胞上诱导的检查点分子PD-1抑制它们。

　　02、VSV-hIFN-β

　　水疱性口炎病毒(VSV)是一种非致病性负链RNA病毒，在这种治疗中，伴随着干扰素-β基因的插入。缺陷的IFN反应通路通常存在于肿瘤细胞中，若允许选择性的VSV复制，在体内和体外的各种癌症中都可以看到疗效。

　　VSV-hIFN-β还具有通过刺激CD8T细胞和NK细胞激活来抑制免疫耐受和促进有效的抗癌免疫应答的潜力。在小鼠模型中，VSV可能的局限性在于病毒的过早清除，进而减少其发挥其溶瘤功能的时间。目前一项I期试验正在进行中，以确定该溶瘤病毒用于难治性肝癌和其他晚期实体肿瘤患者的最佳剂量和副作用。

　　03、DL520(ONYX-015)

　　ONYX-015是一种5型腺病毒，删除了E1B-55KD基因，使其能在p53功能缺陷的肿瘤细胞中选择性复制。

　　在一项II期临床试验中，19名肝胆恶性肿瘤患者(5名HCC患者)接受了病灶内ONYX-015治疗。在评估反应的16名患者中，50%的患者肿瘤标记物下降超过50%，1名患者有部分反应，进一步的参与者有长期的疾病稳定。但是，这种OV的一个可能的缺点是，在人群中腺病毒抗体的高流行率限制了其向可能受到免疫抑制的接触者水平传播的有效性风险。

　　04、安柯瑞（Oncorine、H101）

　　Oncorine（原H101）是一种重组人5型腺病毒，与ONYX-015非常相似，但在其E3基因中有一个额外的缺失。这种改变使病毒逃脱了NK细胞和T细胞的检测和裂解。自2005年起，H101联合5-氟尿嘧啶和顺铂在中国获得了治疗晚期鼻咽癌的许可，也是中国食品药品监督管理局批准的首个用于癌症治疗的溶瘤病毒产品。经动脉化疗栓塞（TACE）联合H101治疗不可切除的HCC患者的研究已经进行，证明了总生存期只有1.2个月的微小改善。

　　在安全性方面，据报道，与其他治疗晚期HCC的方法相比，OV治疗具有良好的耐受性和安全性，常见的不良反应是发烧、流感样症状以及恶心和呕吐。这可能与OV治疗的作用机制和特异性有关。当比较OV给药途径(肿瘤内和静脉注射)的安全性时，在发生不良事件的频率上没有显著差异。

　　综上所述，OVs可以通过多种机制特异性靶向和杀伤肿瘤细胞，大量临床前及临床试验结果使得OVs治疗的安全性得到认可，但抗肿瘤疗效有待进一步提高。此外，OVs的溶瘤机制尚未完全阐释，未来如何联合其他疗法或通过基因工程改造进行病毒重组以提高疗效有待进一步探索实践。

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