劳拉替尼2022年上市在即 ALK、ROS1双靶齐下 保底、控脑多效合一

　　ALK突变堪称肺癌的“钻石突变”，在各代靶向药物的序贯使用下已经达到长期生存慢性病状态。目前，ALK靶向药有一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、布加替尼和阿来替尼。7月12日，国家药品监督管理局（NMPA）评审中心（CDE）官网显示，辉瑞劳拉替尼上市申请拟纳入优先审评，拟用于既往接受过一种或多种ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。预计获批批准时间在2022年第一季度。这意味着，对于1代ALK抑制剂克唑替尼耐药，2代塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼等耐药的患者，手里又多了张强硬的底牌。

　　守住ALK后线，

　　劳拉替尼一路高歌猛进

　　劳拉替尼是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。基于亮眼的研究数据，劳拉替尼在2017年获得FDA授予突破性疗法认定后，在2018年先后在美国及日本获批，为ALK耐药患者带来解决方案。

　　2017年4月

　　劳拉替尼获得FDA（美国食品药品监督管理局）突破性疗法认定。

　　2018年9月

　　日本批准劳拉替尼上市，适用于对ALK抑制剂不耐受或治疗后进展、ALK阳性的晚期NSCLC的治疗。

　　2018年11月

　　FDA批准劳拉替尼上市，用于克唑或至少一种ALK-TKI进展后；或阿来替尼/塞瑞替尼作为一线治疗进展后的晚期NSCLC患者。

　　2019年3月

　　欧洲药品管理局（EMA）批准劳拉替尼上市，适应症同样是ALK后线治疗。

　　2020年2月

　　劳拉替尼在香港正式商业上市。

　　2021年3月3日

　　FDA批准了劳拉替尼一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。

　　接下来一起看看王牌药的实力。

　　劳拉替尼之ALK靶点篇：

　　保底、一线双管齐下

　　1.超强保底

　　劳拉替尼获批是基于一项I/II期临床试验（B7461001）结果。该研究纳入了初治或经治的ALK、ROS1阳性晚期NSCLC患者。

　　在ALK队列共分析了215例患者，最新数据显示劳拉替尼治疗的总人群ORR（客观缓解率）达到48%。

　　2018年ASCO报道的亚组分析显示：

　　（1）对于初治的ALK阳性NSCLC患者，ORR达到90%，DCR（疾病控制率）达到97%；（2）既往使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，ORR高达69%；

　　（3）对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，劳拉替尼作为三线甚至五线药物使用，ORR依然达到39%。

　　总之，无论之前使用过几种TKI靶药或化疗，劳拉替尼作为保底治疗的疗效都非常不错。

　　2.冲击一线

　　2021年3月3日，FDA批准了劳拉替尼）一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。该批准是基于III期的CROWN临床研究结果，显示与克唑替尼相比，劳拉替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低了72%（HR0.28，95%CI，0.19-0.41；p<0.0001）。

　　2020年ESMO盛会公布了CROWN是一项随机开放的双臂平行III期研究，该研究凭借优秀的结果先后荣登2020ESMO盛会以及国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。

　　III期CROWN研究头对头比较了Lorlatinib和克唑替尼用于未经治疗的ALK阳性NSCLC一线治疗的疗效和安全性。该研究在23个国家、104个医疗中心进行，纳入296位初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受劳拉替尼(100mgQD)或克唑替尼(250mgBID)治疗。

　　结果显示：根据BIRC评估，劳拉替尼可显著延长中位PFS，两组分别为未达到和9.3个月，降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR=0.28，95%CI，0.191-0.413；P＜0.001），比阿来替尼创造的0.43的HR值还要高，历史巅峰。1年PFS率分别是78.1%：38.7%，双倍增长。有效率上，76%：58%。与目前的ALK靶向药数据相比，毫不逊色并有望超高。

　　亚组分析显示，不论脑转移、种族、ECOGPS评分、性别、年龄、吸烟状态，劳拉替尼的PFS获益均优于克唑替尼。

　　劳拉替尼之ROS1靶点篇：

　　全程守护

　　2019年10月，《柳叶刀》杂志公布了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的1/2期研究结果。该研究共纳入69例ROS1阳性NSCLC患者。其中21例（30%）初次接受靶向治疗，40例（58％）以前曾接受克唑替尼作为他们唯一的TKI，8例（12％）先前曾接受过不止一种的非克唑替尼ROS1TKI治疗。

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　　结果显示，总人群的ORR达到41%。

　　1.治疗未接受过TKI的患者

　　未接受过靶向治疗的患者ORR更是达到62%，中位PFS（无进展生存期）为21个月。在11例脑转移患者中，颅内ORR为64%。

　　2.治疗克唑替尼耐药的患者

　　40例既往只接受过克唑替尼靶向治疗的患者中，ORR为35%，中位PFS为8.5个月。24例脑转移患者中，颅内ORR为50%。

　　3.治疗多线靶向耐药的患者

　　在剩下8例多次服用非克唑替尼的ROS1-TKI受试者中，一名患有软脑膜疾病的受试者，达到了整体PR且颅内完全缓解的情况。

　　劳拉替尼之强悍控脑篇

　　B7461001研究显示劳拉替尼后线治疗脑转移的颅内ORR高达60%，中位DOR（缓解持续时间）为19.5个月，为ALK患者带来强力且持久入脑的药物。

　　CROWN研究次要研究终点方面，劳拉替尼、克唑替尼一线治疗ALK阳性患者ORR分别为76%和58%（OR，2.25；95%CI，1.35-3.89），值得一提的是，劳拉替尼组的颅内客观缓解率高达82%，远超过克唑替尼组的23%（OR，16.83；95%CI，1.95-163.23）。其中，劳拉替尼治疗组颅内完全缓解（CR）高达71%，体现出劳拉替尼的惊人入脑能力。

　　四大ALK抑制剂何在？

　　在劳拉替尼上市可用药后，四代药物成为了全球研发的焦点，而近期的2款四代之星熠熠发光，煞有新星趋势。

　　1.TPX-0131

　　2020年AACR大会上新一代ALK抑制剂TPX-0131重磅等长，前期数据显示TPX-0131对1-3代多种ALK耐药突变敏感。除了对第1-2代ALK抑制剂共有的耐药突变G1202R敏感之外，还对第3代ALK抑制剂劳替尼的耐药突变G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156F和L1196M/L1198F也敏感。

　　2.TPX-0005

　　TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）是TPTherapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂，对ALK都有抑制作用，可以有效针获得性突变ALKG1202R。TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象，并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点，并有可能规避空间干扰，从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗，尤其是ALK激酶。

　　研究显示，相比于一代的克唑替尼，TPX-0005对于常见的ALK继发性突变如G1128A、I1171N等的IC50都低于克唑替尼，敏感性更好，提示该药具备作为耐药后治疗的能力。

　　TPX-0005可以有效针对肺癌三大靶点ALK/ROS1/NTRK，并且对肿瘤杀伤能力及临床数据整体优于现有的靶向药，潜力可期。

　　ALK突变堪称肺癌的“钻石突变”，在各代靶向药物的序贯使用下已经达到长期生存。相信随着三代药物在国内上市、四代药物研发步入正轨，ALK患者的预后会进一步提高，真正实现肿瘤慢病化管理。

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