CAR-T如何缩短路径走上肿瘤治疗的“大堂”？

　　来源：E药经理人

　　CAR-T已经进入了黄金时代，一面是产品的接连上市，另一面则是“每天都有新公司创立，每周都有知识产权方面的合作，细胞疗法临床实验数目一直在直线生长，年复合增长率非常的惊人，而且中国与美国的差距非常小。”

　　不过现阶段如果将细胞治疗认定成为继手术、放疗、化疗后的第四种疗法，为时过早。拿药品评审标准来说，现在要求是有效安全，和过去所谈到的标准完全相反，过去是要求安全有效。以最成熟的CAR-T为例，其在血液瘤的治疗中确实是一把“利刃”，但在实体瘤上就成了一把“钝剑”，而实体瘤占肿瘤瘤种比例超过90%。现在国内外一些研究团队，做的实体瘤的小样本临床最后基本都是铩羽而归。所以，单纯凭细胞治疗走上肿瘤治疗的“大堂”，还有很长的路要走。

　　12月22日，2021中国医药企业家科学家投资家大会（启思会）进入第二天日程，由宾大医学院中国校友学者联合会、DIAGlobalForum中文版、Cytiva思拓凡联合推出的“细胞与基因治疗路在何方”分论坛上，传奇生物首席科学官兼联合创始人范晓虎、科济药业创始人兼CEO李宗海、博雅辑因CEO魏东、滨会生物董事长兼总经理刘滨磊、英百瑞董事长兼CEO苗振伟、Cytiva思拓凡大中华区研发总监杨红艳、四川大学华西医院临床细胞治疗研究室主任卢铀、北京大学肿瘤医院消化科主治医师齐长松、苏州大学附属儿童医院血液科副主任李捷、苏州大学附属第一医院血液内科主任医师李彩霞针对细胞基因治疗的现状、布局、挑战及对策进行了讨论。

　　01细胞治疗方兴未艾

　　“基因治疗并不是新概念，从20世纪70年代首次提出以来，经过五十多年螺旋式的上升，当下已经进入了一个黄金时代。”Cytiva思拓凡大中华区研发总监杨红艳指出。

　　基因治疗通常由工程化基因构建体的载体或递送系统组成，通过将外源基因导入靶细胞或组织，替代、补偿、修正基因来达到基因治疗的目的。根据导入途径可分为exvivo（体外），如细胞治疗CAR-T、CAR-NK、TCR-T等，和invivo（体内）如狭义的基因治疗、核酸药物、溶瘤病毒及病毒载体类疫苗等。

　　以发展方向最为成熟的CAR-T为例，2021年国内上市了两款CAR-T产品，进入CAR-T疗法商业化的元年，2022年传奇生物的国产原创CAR-T产品大概率在美国上市。产品的接连上市正是CAR-T浪潮掀起的一面，另一面则是“每天都有新公司创立，每周都有知识产权方面的合作，细胞疗法临床实验数目一直在直线生长，年复合增长率非常的惊人，而且中国与美国的差距非常小。”一位嘉宾深有感触。

　　同时包括CAR-T在内的细胞基因疗法也成为了投资人眼中的“香饽饽”。截至2021年上半年科济药业、Sana、Lybell、Gracell四家公司完成了IPO，二级市场以细胞疗法为主的肿瘤免疫公司股价整体表现超过了其他Biotech公司。

　　CAR-T一片繁荣背后，仍亟待技术的突破。目前上市的几款CAR-T产品全部是血液瘤品种，在实体瘤上还没有任何产品上市。不过已经有不少临床研究在开展中，但从整体来看在实体瘤方向上的疗效和血液瘤仍存在较大差别，一篇关于实体瘤的临床研究总结分析文章显示，总体响应率即客观缓解率大概还不到10%。

　　对于基因编辑方向的发展，相关嘉宾表示，尽管从发现CRISPR技术至今不过8年时间，但基因编辑工具已经进入了多元化的发展期，比如RNA单碱基编辑技术等。如今基因编辑的应用已经开辟了全新的领域，从当初的科学研究和服务现在已经进入了诊断、农作物、畜牧业一直到治疗。

　　谈到溶瘤病毒的发展只能用“曲折”二字来形容，从2004年首款溶瘤病毒药物获批上市以来，至今全球仅有4款溶瘤病毒新药上市。其中2005年~2014年这十年间出现了“断档”，全球没有一款溶瘤病毒新药上市。从2015年FDA批准瘤病毒T-vec用于治疗晚期黑色素瘤开始，溶瘤病毒的研发已经进入了上市提效阶段，并在临床上对多种适应证进行了探索，以黑色素瘤探索最多，其次是结直肠癌，另外在注射途径上以瘤内注射为主，还有静脉注射等。

　　由于CAR-T疗法的一些局限性，通用型的细胞疗法成为最近的开发趋势，CAR-NK便是其中一个主流方向。NK细胞作为人体的第一道防线——天然杀手，通过NK细胞介导的的细胞毒作用（ADCC）增强抗体药物作用在血液肿瘤和实体瘤已经有20年的治疗历史。相关嘉宾指出，CAR-NK细胞疗法已经成为全球领域的投资与合作的新热点，2021年上半年有多家临床前阶段的CAR-NK公司都完成了大额融资，如Shoreline今年4月完成了A轮融资，6月与Kite达成了23亿美元的合作，同期与百济神州达成了战略合作，现金预付款高达4500万美元。

　　02如何缩短路径到达治疗肿瘤的彼岸

　　照这样快速的发展，细胞治疗有可能成为继手术、放疗、化疗之后的第四种疗法吗？

　　多数嘉宾一致认为，现阶段如果将细胞治疗认定成为可能的第四种疗法，为时过早。拿药品评审标准来说，现在要求是有效安全，和过去所谈到的标准完全相反，过去是要求安全有效。以最成熟的CAR-T为例，其在血液瘤的治疗中确实是一把“利刃”，但在实体瘤上就成了一把“钝剑”，而实体瘤占肿瘤瘤种比例超过90%。现在国内外一些研究团队，做的实体瘤的小样本临床最后基本都是铩羽而归。所以，单纯凭细胞治疗走上肿瘤治疗的“大堂”，还有很长的路要走。

　　如何去缩短路径快速到达效应的彼岸？关键是解决目前的几大问题，如突破实体瘤和可支付问题。

　　有嘉宾表示，如果能在实体瘤的多种新适应证上探索出成果，CAR-T有可能走在美国前面。还有嘉宾表示，要想突破实体瘤，合理的选择靶点是第一位，CAR-T与普通抗体药物对靶点的要求不同，譬如CLDN18.2在胃上皮细胞表达，不在胃干细胞表达，在其他正常组织也未见表达，所以安全性应该相对较高，适合做CAR-T的靶点。第二开展试验时可以采用改良的预处理方案，过去在血液瘤领域经常采用FC方案，但这种方案简单照抄到实体瘤中并不合适，因为实体瘤是需要CAR-T有效地进入到肿瘤组织，并且在恶性的肿瘤微环境中发挥功能。此外可以通过一些合成生物学和基因表达调控这样的新技术手段来解决脱靶问题。

　　除对CAR-T自身进行调整，联合治疗毫无疑问是另一种提高CAR-T疗效的方式，譬如用小分子药物去跟CAR-T进行联合治疗。

　　但也有嘉宾认为，CAR-T选择去做联合治疗，从侧面反映了一些问题，比如疗效未达预期或者持续时间未达预期等等。现在CAR-T的基础研究很多，但是临床往往更加苛刻，是给基础科学家们“泼冷水”的，他还建议，“科研的方向应该要跟临床相结合，不能光闷在科研的屋子里搞科学家游戏了。”

　　如果选择联用那什么产品会更适合呢？有嘉宾认为，如果从实体瘤角度去设计临床试验，可能是联合免疫检查点抑制剂去逆转这种免疫抑制的微环境的项目，会走在最前面。另一方面，选择联合一些TKI或者表观遗传学的药物，来提升靶抗原的释放，减少抗体的耗竭。

　　另一方面摆在CAR-T研究者们共同的问题是如何将价格降低，成功将产品商业化上市？有嘉宾认为，从科研的角度怎么降低成本，怎么快速的制备CAR-T，提高制备率等都是需要思考的地方。

　　据了解在CAR-T的成本构成中载体占据了重要的一部分。据杨红艳介绍，目前超过70%的细胞基因疗法都是采用病毒载体，还有30%采用非病毒载体递送。腺相关病毒是目前最常用的基因病毒载体，2016年~2019年以AAV为载体的基因治疗临床试验数量增长迅猛，从不足10个增加到了接近45个，截至2019年9月，在ClinicalTrails.gov上注册了190项以AAV为载体的基因治疗临床试验。慢病毒载体则在细胞治疗CAR-T/TCR-T中广泛使用，使用比例约为53%。

　　降低CAR-T成本还有工艺技术。杨红艳以慢病毒载体的应用为例，在去除杂质的前提下，大家面临的最大挑战的是收率不理想的问题，Cytiva思拓凡的收率一般超过60%，有的甚至是100%。对于收率高的原因，杨红艳归功于Cytiva思拓凡采用的流穿模式，这一模式对病毒载体稳定性影响非常小，所以收率一般都非常理想。除了多模式、多功能填料的使用，Cytiva思拓凡采用的亲和技术去做腺相关病毒的纯化效率也很高。在细胞基因治疗领域，Cytiva思拓凡能提供从质粒、病毒载体和细胞药物三方面的工艺路线的完整解决方案。