局晚期肝癌患者治疗，放免联合来助力，ORR近90%！

　　文章源自：国际肝胆资讯

　　近年来，肿瘤免疫治疗的进展对肝细胞癌(HCC)患者的护理产生了深远影响。PD-1/PD-L1治疗已越来越多地用于晚期HCC患者的一线和二线治疗。然而，客观反应率（ORR）并不高，整体抗PD-1单药治疗的反应率在20%左右，甚至阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、帕博利珠单抗+仑伐替尼、纳武利尤单抗+伊匹木单抗的联合治疗也不高于50%。较低的ORR与原发性耐药有关，因此，目前正在研究使用联合立体定向体放疗和免疫治疗(SBRT-IO)等联合疗法来克服这些对免疫检查点抑制剂(ICI)的原发性或继发性耐药的策略。

　　放射治疗(RT)已被证明能增强免疫治疗效果。RT可以通过增强抗原呈递，促进细胞毒性T细胞的浸润，并重新编程肿瘤微环境以对抗癌症的免疫逃避来启动免疫系统。SBRT-IO在几种癌症中已被报道，可能改善患者的临床结局。但是，在HCC患者中联合使用ICI和SBRT的证据尚缺乏。

　　回顾性研究证实，

　　SBRT-IO可将ORR提高至87.5%

　　最近有研究报道了SBRT-IO在局部晚期不可切除的肝癌小试点患者中的令人鼓舞的结果。本回顾性研究的目的是比较SBRT-IO和TACE治疗的临床结果，TACE是目前该人群的标准治疗方法。共有226例HCC患者入选本研究，其中210例最初接受TACE治疗，其余16例接受SBRT-IO治疗。

　　总的来说，SBRT-IO组巴塞罗那临床肝癌(BCLC)C期患者和门静脉侵犯患者比例较高；且SBRT-IO组中位肿瘤大小较大(10cmvs.6.95cm,p=0.016)。倾向评分匹配后，共有48例TACE患者与16例SBRT-IO患者匹配，两组间无显著差异。总体而言，约90%的分析患者为男性，ECOG评分0-1，60%为乙型肝炎携带者。

　　截至2020年12月31日，SBRT-IO组和相匹配的TACE组中位随访时间分别为12.7个月(2.5-36.1个月)和7.4个月(0.2-57.2个月)。结果显示，SBRT-IO组的中位PFS未达到，而TACE组的中位PFS为4.83个月。SBRT-IO组6个月、12个月和24个月的无进展生存（PFS）率更好(分别为93.3%vs37.5%、93.3%vs16.7%、77.8%vs2.1%，p<0.001)。

　　与TACE组7.44个月的总生存期（OS）相比，SBRT-IO组的中位OS未达到；SBRT-IO组6个月、12个月和24个月的OS率也更好(分别为93.8%vs54.2%、93.8%vs31.3%、80.4%vs8.3%，p<0.001)。

　　在多变量分析中，SBRT-IO是更好的OS(HR=0.14，p=0.036)和更好的PFS(HR=0.1，p<0.001)的独立预测因子；肿瘤数量是OS(HR=0.54，p=0.036)和PFS(HR=0.38，p=0.003)的另一个独立预测因子。

　　SBRT-IO组的ORR显著高于TACE组(87.5%vs16.7%，p<0.001)。SBRT-IO组的DCR也显著改善(81.3%vs37.5%，p=0.002)。靶病区进展是TACE治疗失败的主要模式，42例可评估患者中有15例(35.7%)出现这种情况。相比之下，SBRT-IO后只有1例(6.3%)患者出现进展性疾病；该患者在放射视野外出现了新的HCC病灶，两个SBRT治疗的病灶有部分反应(PR)和疾病稳定(SD)。两名SBRT-IO组的患者(12.5%)在PR后进行了射频消融(RFA)，随后实现了肿瘤的完全清除。

　　值得注意的是，在中位治疗7.1个月(2.1-15.6个月)后达到CR的8例患者停用了PD-1纳武利尤单抗治疗，中位随访5.7个月无复发。

　　安全性方面，在接受TACE治疗的患者中，≥3级治疗相关不良反应（TRAE）的发生率和因不良反应而停止治疗的发生率更常见(60.4%vs18.8%，p=0.004；25%vs12.5%，p=0.295)。TACE组有更多的转氨酶升高、贫血、白细胞减少和发热，而接受SBRT-IO的患者有更多的疲劳、腹泻和皮疹。与TACE组相比，SBRT-IO组3个月(6.7%vs20.9%，p=0.008)、6个月(6.7%vs12.0%，p=0.021)和12个月(0%vs21.4%，p<0.001)出现Child-Pugh评分进展≥2的患者更少。

　　研究讨论

　　据研究人员所知，这是第一个评价SBRT-IO联合应用于HCC人群的比较研究。该研究结果清楚地证明了联合SBRT-IO在局部晚期HCC患者中具有良好的抗肿瘤活性。本分析报告结果显示，接受SBRT-IO治疗的患者与接受TACE治疗的患者相比，PFS、OS和ORR均有统计学意义上的改善。接受SBRT-IO治疗的患者中，约90%在1年无疾病进展的情况下存活，50%达到CR。88.8%的高ORR也优于以往研究报道的ICI。

　　虽然TACE被广泛应用于不能切除的HCC患者，但选择进行TACE治疗的患者在肿瘤负荷、肝功能和治疗历史方面具有高度异质性，其预后也不尽相同。近期研究表明，肿瘤负荷超过标准的患者对TACE治疗不太可能有反应，治疗后肝功能储备趋于恶化。本研究为TACE反应不良的患者提供了一种新的治疗方法。

　　关于SBRT-IO联合治疗在局晚期肝癌患者中有希望的活性。首先，既往研究表明，SBRT在局部进展期HCC中取得了良好的局部控制率(1年局部控制率为77-87%)，但转移的风险导致后期OS(中位OS9-17个月)急剧下降。值得注意的是，在我们的研究中，接受SBRT-IO治疗的患者只有1例(6.3%)发生了肝外治疗失败，而TACE治疗组的失败率为35.7%(42例可评估患者中有15例)。其次，由于本研究患者队列中肿瘤负荷较大，放疗剂量受到限制(5.5-7.5Gy×5)，以应对肝脏的辐射耐受。尽管如此，仍取得了良好的局部肿瘤缓解(ORR:87.5%，CR:50%)。最后，8名CR患者停止了抗PD-1治疗，在停止治疗2年后，没有人复发。ICI的最佳持续时间尚不清楚，然而，先前的一项研究也表明，在获得放射学评估CR的患者中，进展或死亡的风险较低。本队列需要更长的随访以确定反应的持久性。尽管如此，SBRT-IO令人鼓舞的CR率和持久的疗效为无法切除的HCC患者提供了治愈的希望。

　　总之，与TACE相比，SBRT-IO在局部晚期HCC患者中具有显著的优越生存期和更少的治疗毒性。本研究结果也为在前瞻性随机研究中对局部晚期HCC患者进行SBRT-IO治疗提供了理论依据。