白血病(CLL)告别化疗！Imbruvica+Venclexta固定疗程一线治疗：优于苯丁酸氮芥+obinutuzumab方案!

　　文章源自生物谷

　　强生（JNJ）旗下杨森制药近日公布3期GLOW研究（NCT03462719）的新数据。该研究入组患者为根据CLL国际研讨会（iwCLL）标准有活动性疾病需要治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小细胞淋巴瘤（SLL）患者。该研究正在评估Imbruvica（中文商品名：亿珂?，通用名：ibrutinib，伊布替尼）联合Venclexta（中文商品名：唯可来?，通用名：venetoclax，维奈克拉）方案（I+V）用于一线治疗的疗效和安全性，并与标准护理化学免疫治疗方案——苯丁酸氮芥+obinutuzumab方案（C+O）进行对比。I+V是一种全口服、每日一次、无化疗、固定疗程（fixed-duration，FD）组合疗法。

　　先前在2021年欧洲血液学会（EHA）虚拟大会上公布的数据显示，该研究达到了独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）主要终点（HR=0.216；95%CI:0.131-0.357），表明：I+V方案与C+O方案相比将疾病进展或死亡风险降低约78%。I+V对PFS的益处在预先指定的亚组中是一致的，包括65岁及以上的患者和共病患者（CIRS>6）。C+O组中位PFS为21个月，而I+V组中位PFS在分析时尚未达到。

　　预先指定的次要终点为无法检测到的微小残留病（uMRD，即MRD阴性[MRD-]＜10E-4）。MRD通过下一代测序（NGS）进行评估，并以＜10E-4和＜10E-5为截断值报告。2个治疗组在治疗结束后3个月和12个月报告了uMRD率。此次公布的数据表明，在治疗结束后第一年内，与C+O组相比，固定疗程I+V组显示出更深缓解和更好的持续uMRD缓解。此外，在外周血（PB）和骨髓（BM）中，与C+O组相比，I+V组在＜10E-5水平的缓解更深。

　　更新后的中位随访时间为34.1个月，I+V组30个月的无进展生存（PFS）率为80.5%，C+O组为35.8%。I+V组与C+O组相比在BM（40.6%vs7.6%）和在PB（43.4%对18.1%）中的uMRD<10E-5率较高。接受I+V治疗后，未突变IGHVCLL患者中观察到＜10E-5深度缓解，在PB（49.1%）和BM（45.5%）中也观察到深度缓解。另外一项分析评估了治疗结束后3至12个月内uMRD缓解的持久性；I+V组80.4%的患者表现持续uMRD＜10E-5，而C+O组比例为26.3%。I+V组在治疗后第一年的无进展生存（PFS）率持续＞90%，与BM或PBMRD状态无关。需要对该研究进行额外的随访，以确认MRD状态对PFS的长期影响。长期随访期间，I+V的安全性与方案中每个药物的安全性基本一致，耐受性与入组患者群体的CLL治疗一致。

　　GLOW研究结合了2种高度活性的血液癌症药物，通过互补机制以协同方式发挥作用，在CLL一线治疗中提供了卓越的无进展生存期。此次最新结果显示，通过淋巴组织、血液、骨髓中强有力的疾病清除，以及停止治疗后这些缓解的早期可持续性，I+V方案有潜力为患者提供后期无需治疗的缓解。

　　ibrutinib（伊布替尼）是全球首款上市的BTK抑制剂，于2013年11月首次获批。该药由艾伯维旗下公司Pharmacyclics与强生旗下杨森制药联合开发和商业化，艾伯维拥有美国市场的权利，强生拥有美国以外市场的权利。BTK是B细胞生存所必需的一种激酶。通过阻断BTK，ibrutinib有助于迫使恶性B细胞离开其生长增殖的环境，如淋巴结，并阻止它们返回。ibrutinib的作用，联合阻断BTK的其他效应，降低了恶性B细胞的生存能力。

　　ibrutinib已在100多个国家获得批准，迄今为止已治疗全球23万多名患者。ibrutinib是唯一一个在3项CLL临床试验中显示总生存期（OS）获益的BTK抑制剂，缓解持久长达8年，70%的患者在5年后仍然存活且无疾病进展。此外，ibrutinib是唯一被证明能调节短期和长期免疫恢复的BTK抑制剂。

　　在中国，ibrutinib（亿珂?，伊布替尼）于2017年8月首次获批，作为一种单药疗法，用于治疗：（1）既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者；（2）既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者。2018年11月，Imbruvica获批新适应症：（1）作为单药疗法，用于既往至少接受过一种治疗的华氏巨球蛋白血症（WM）患者，或者不适合接受化学免疫治疗的患者的一线治疗；（2）与利妥昔单抗联用，用于WM患者的治疗。

　　venetoclax（维奈克拉）是一种首创、口服、选择性B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂，由艾伯维与罗氏合作开发，双方共同负责美国市场的商业化（商品名：Venclexta），艾伯维则负责美国以外市场的商业化（商品名：Venclyxto）。BCL-2蛋白在细胞凋亡（程序性细胞死亡）中发挥重要作用，可阻止一些细胞（包括淋巴细胞）的凋亡，并且在某些类型癌症中过度表达，与耐药性的形成相关。venetoclax旨在选择性抑制BCL-2的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，达到治疗肿瘤的目的。

　　venetoclax已在全球80多个国家获得批准，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小细胞淋巴瘤（SLL）、急性髓性白血病（AML）。在美国，venetoclax已获FDA授予5个突破性药物资格（BTD），一个用于一线治疗CLL、2个用于复发或难治CLL、2个用于一线治疗急性髓性白血病（AML）。

　　在中国，venetoclax（唯可来?，维奈克拉）于2020年12月获批，与阿扎胞苷联合用于治疗因合并症不适合接受强诱导化疗，或者年龄75岁及以上的新诊断的成人急性髓系白血病（AML）患者。venetoclax（唯可来?，维奈克拉）是中国首个获批的B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂，标志着中国AML领域进入了靶向治疗时代。