小细胞肺癌免疫治疗：PD-1与PD-L1的PK

　　作者：王福栋

　　近年来，非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗及预后已迅速受益于PD-1和PD-L1相关药物的获批，对于非小细胞肺癌(NSCLC)而言PD-1疗法已经成为了首选推荐。然而小细胞肺癌(SCLC)治疗的研究进展要慢得多，并且连受挫折。

　　在小细胞肺癌领域，PD-L1的成绩要胜过PD-1。2019年和2020年，FDA分别批准了阿替利珠单抗(Tecentriq，罗氏)和度伐利尤单抗(Imfinzi，阿斯利康)，然而与此形成鲜明对比的是，PD-1单抗K药和O药的小细胞肺癌适应症却连遭撤回。

　　不过，PD-1治疗小细胞肺癌也并非全然没有积极信号，12月7日复宏汉霖宣布了PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗在既往未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的随机、双盲、国际多中心3期临床(NCT04063163)积极结果，在第一次期中分析达到了总生存期(OS)的主要研究终点。这也意味着全球首个一线治疗SCLC的抗PD-1单抗有望诞生。

　　本次文章中，我们来盘一盘几款PD-(L)1产品在小细胞肺癌领域的关键临床数据。

　　PD-L1单抗：领先一步，两款获批一线适应症

　　阿替利珠单抗

　　IMpower133研究是一项评估阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂对比安慰剂+依托泊苷/卡铂一线治疗ES-SCLC疗效和安全性的III期研究，也是首个较一线标准化疗方案显著改善OS的研究。

　　这项研究共纳入403例初治ES-SCLC患者，并按照1:1的比例分为单纯化疗组和化疗联合ICIs组(阿替利珠单抗，1200mg，每3周一次)。结果显示：与标准治疗相比，阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂延长了中位总生存(mOS)(12.3月vs10.3月，HR=0.70，95%CI0.54～0.91，P=0.007)和中位无进展生存期(mPFS)(5.2月vs4.3月，HR=0.77，95CI0.62～0.96，P=0.02)，疾病进展风险降低23%，且两组患者3/4级AE的发生率相似。

　　基于IMpower133的结果，2019年FDA批准PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂一线治疗ES-SCLC的适应证，CSCO指南亦作为I级推荐。

　　度伐利尤单抗

　　CASPIAN研究是一项关于ES-SCLC患者一线治疗的随机、开放、全球多中心的III期临床试验，旨在探索抗PD-L1抗体度伐利尤单抗和抗CTLA-4抗体Tremelimumab联合化疗在ES-SCLC患者一线治疗中的疗效。结果显示：度伐利尤单抗+依托泊苷/顺铂或卡铂组的中位OS显著优于化疗组(13.0vs10.3月，P=0.0047)，死亡风险降低27%(HR=0.73，95%CI0.59～0.91)，两组AE的发生率也是相似的(98.1%vs97%)。

　　2019年11月FDA授予度伐利尤单抗联合依托泊苷/顺铂或卡铂作为广泛期SCLC一线治疗的优先评审资格。CSCO指南作为III级推荐(IA类证据)。

　　2020年ASCO更新了该研究的研究数据，与对照组相比，度伐利尤单抗+EP一线治疗组的OS持续改善(12.9月vs10.5月，HR=0.75，95%CI0.62～0.91，p=0.0032)，从而进一步支持度伐利尤单抗+EP方案作为ES-SCLC的一线标准治疗。

　　PD-1单抗：两项适应症遭撤回，但曙光初现

　　去年12月30日，纳武利尤单抗由于CheckMate-331、CheckMate-451两项III期临床试验的接连失利撤销了小细胞肺癌适应症，今年3月2日，帕博利珠单抗也撤销了该适应症。这两项撤销的适应症均为小细胞肺癌的三线治疗。

　　不过，在一线SCLC上，复宏汉霖的PD-1抑制剂已经在3期临床中取得了OS积极结果，或许有望为这一领域的治疗带来曙光。

　　纳武利尤单抗

　　纳武利尤单抗三线治疗小细胞肺癌的适应症基于I/II期CheckMate-032试验(NCT01928394)的数据而在2018年8月获得FDA批准。

　　在CheckMate-032研究中，接受纳武利尤单抗治疗的患者整体缓解率(ORR)11.9%，其中部分缓解(PR)率11%，完全缓解(CR)率0.9%;中位缓解持续时间(mDoR)17.9个月，其中62%的患者持续时间超过12个月，39%的患者缓解持续时间超过18个月。

　　获批后，百时美施贵宝也针对小细胞肺癌开展了大型确证性III期临床以评估总生存期数据。然而，在CheckMate-451和CheckMate-331试验当中，纳武利尤单抗并没能达到总生存期的理想终点，而最终在争议中导致了该适应症的撤回。这也是今年6项适应症撤回风波中的第一项。

　　CheckMate-451研究是一项全球、双盲、III期临床研究，旨在探讨纳武利尤单抗±伊匹木单抗用于一线化疗未进展ES-SCLC患者的维持治疗是否会改善OS。研究结果显示：三组的OS没有显著差异(9.2个月vs.10.4个月vs.9.6个月)，1年OS率也相似(41%vs.44%vs.40%)。各等级治疗相关不良事件的发生率为：联合治疗组为86%(52%)，纳武利尤单抗组为61%(12%)，安慰剂组为50%(8%)。

　　CheckMate-331是一项开放、随机的III期临床，主要针对一线铂类化疗后复发的ES-SCLC患者，使用纳武利尤单抗与标准化疗方案的对比试验。在这项纳入569例患者的大型研究中，56%的患者为铂类敏感复发，但主要研究终点OS在两组之间仍然是阴性的结果(7.5vs.8.4个月,HR=0.86)，PFS在纳武利尤单抗组在数值上甚至更差(1.4vs.3.8个月;HR=1.41)，ORR在两组之间相似(13.7%vs.16.5%)，但反应持续时间在ICIs组更优(8.3vs.4.5个月)。

　　2020年12月30日，百时美施贵宝公司发布公告，撤回了纳武利尤单抗治疗ES-SCLC适应证。

　　帕博利珠单抗

　　帕博利珠单抗在2019年6月获得FDA批准用于三线治疗SCLC，基于KEYNOTE-158(G组)和KEYNOTE-028(C1组)的ORR和DOR数据(三线)。获批一年半，由于3期临床KEYNOTE-604的研究未能达到OS重点，默沙东自愿撤回了这项适应症。

　　在KEYNOTE-158研究中，纳入了包括SCLC在内的晚期肿瘤患者，所有患者均接受至少一种化疗方案。入组后给予帕博利珠单抗200mg静脉注射，每3周一次，时间为2年。最终结果分析：107例患者平均随访9.3个月后，帕博利珠单抗治疗的ORR为18.7%，其中3例CR，17例PR，12例疾病稳定(SD)，62例疾病进展(PD)。疾病控制率为30%;中位PFS为2.0个月，中位OS为8.7个月;在PD-L1表达阳性的人群中，ORR达到35.7%，而阴性人群中为6.0%;PFS分别为2.1个月和1.9个月。尤其应注意的是，中位总生存时间PD-L1阳性人群显著高于阴性组(14.9个月vs.5.9个月)。

　　在KEYNOTE-028研究中，SCLC队列入组24例既往经过多重治疗的晚期SCLC患者。数据显示，该队列ORR为33.3%(n=8/24)，CR率为4.2%(1例)，PR率为29.2%(7例)。1例患者SD，13例患者PD。缓解具有持久性，mDoR为19.4个月。此外，mPFS为1.9个月(PFS率：6个月28.6%，12个月23.8%)。mOS为9.7个月(OS率：6个月66.0%，12个月37.7%)。

　　2020年1月公布了针对SCLC适应证的III期验证性试验KEYNOTE-604的研究结果，该结果表明其达到PFS的主要研究终点，但OS的主要终点无统计学意义。

　　KEYNOTE-604研究比较的是帕博利珠单抗联合标准化疗(卡铂或者顺铂/依托泊苷)与安慰剂联合标准化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。这项研究中453例患者被随机化，帕博利珠单抗联合化疗组为228例，安慰剂联合化疗组为225例，两组分别有223例和222例接受了至少1剂研究治疗。从患者的基线特征看，患者在年龄、性别、ECOG评分、吸烟状态、乳酸脱氢酶水平、肝转移的情况是均衡的;帕博利珠单抗联合化疗组脑转移患者占14.5%，化疗组占9.8%;帕博利珠单抗联合化疗组PD-L1联合评分≥1的38.6%，化疗组占43.1%。

　　这项研究进行了2次中期分析，第二次中期分析时，在意向治疗人群中，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组的mPFS分别为4.5个月和4.3个月(HR：0.75，P=0.0023)，达到了预设的单边的P=0.0048;在最终分析时，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组mPFS分别为4.8个月和4.3个月(HR：0.75);mOS分别为10.8和9.7个月(HR：0.80，P=0.0164)，但是最终的OS没有满足预设的P=0.0128。两组患者的12个月OS率分别为45.1%和39.6%，24个月OS率为22.5%和11.2%，帕博利珠单抗联合化疗组在OS率方面具有优势。在ORR方面，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组分别为70.6%和61.8%，mDOR分别为4.2个月和3.7个月。

　　基于KEYNOTE-604研究数据，2021年3月2日，帕博利珠单抗与FDA协商主动撤回其SCLC适应证的审批申请。

　　斯鲁利单抗

　　12月7日，复宏汉霖宣布PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗在既往未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的一项随机、双盲、国际多中心III期临床研究ASTRUM-005(NCT04063163)第一次期中分析达到了总生存期(OS)的主要研究终点。

　　ASTRUM-005研究由吉林省肿瘤医院程颖教授担任主要研究者，在中国、欧盟波兰、俄罗斯、土耳其、乌克兰、格鲁吉亚等多个国家共128个试验中心进行。研究的主要终点为总生存期(OS)，次要终点包括无进展生存期(PFS)、PFS2、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、安全性、药代动力学特征和免疫原性等。

　　截止2021年10月22日，该研究共入组585名合格的受试者(斯鲁利单抗组：n=389;安慰剂组：n=196)，中位随访时间为12.3个月。斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为15.38个月和11.10个月，风险比(HR)为0.62(95%CI：0.48，0.80)，p<0.001。两个给药组的2年总生存率(OSR)分别为43.2%和8.0%。亚洲人群中，斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为16.03个月和11.10个月，风险比(HR)为0.59(95%CI：0.44，0.79)，p<0.001。

　　试验结果表明，斯鲁利单抗联合卡铂-依托泊苷能显著改善一线ES-SCLC患者的OS，且具有良好的安全性。12月7日，依照独立数据监察委员会(IDMC)进行的预设中期分析，IDMC建议以该有效性分析结果提前申报。基于该研究的积极试验结果，复宏汉霖将尽快提交该适应症的上市注册申请。

　　小结

　　在SCLC免疫治疗的探索中，最初的两款PD-1相关药物获得FDA的加速获批，但在后期的临床试验中，纳武利尤单抗及帕博利珠单抗均未达到研究预期，从而撤出SCLC的治疗。

　　虽然SCLC的免疫治疗在PD-1相关药物的应用上遭到了打击，但是在其后的PD-L1相关药物(阿替利珠单抗和度伐利尤单抗)上大获成功。这两场胜利为SCLC患者建立了一种全新的治疗模式，并最终使得SCLC患者获益。

　　不过根据Insight数据库，国内PD-1研发企业并未放弃小细胞肺癌这一领域。除了已经官宣积极结果的复宏汉霖之外，百济神州和君实生物的PD-1单抗也启动了针对小细胞肺癌的3期临床，信达则开启了一项评估其PD-1/PD-L1双抗IBI318治疗小细胞肺癌的Ib/III期临床。

　　开展SCLC三期临床的国产PD-1单抗&双抗

　　图片

　　来自：Insight数据库(http://db.dxy.cn/v5/home/)

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