复制PD-1？TIGIT成出海香饽饽 百济、君实出海抱团

　　TIGIT靶点正在成为下一个出海“香饽饽”。

　　2022年1月10日，晚间，君实生物宣布与Coherus扩大合作范围，Coherus已启动了JS006(TIGIT单抗)在美国和加拿大的许可选择权。为此，君实生物将收到3500万美元首付款，最高达2.55亿美元的开发、申报和销售里程碑付款，以及产品销售净额18%的销售分成。

　　这是国内第二款出海的TIGIT单抗。

　　三周前，百济神州刚刚宣布与诺华达成合作协议，29亿美元将TIGIT抗体授权给后者，这一交易也在年关刷新了国内License out交易记录。

　　若往前追溯，早在信达生物与礼来扩大战略合作时，其共同开发的PD-1/TIGIT双抗则是另一种意义上的“出海”。

　　相似的情景发生在2021年初，彼时聚光灯下的主角还是PD-1，恒瑞、信达、百济、君实四大国产PD-1先后完成了出海，挑动着整个行业的神经。

　　从交易来看，TIGIT好像是PD-1的后续。君实TIGIT的交易最早源于去年2月PD-1的授权，百济TIGIT交易亦是去年授权给诺华PD-1之后，信达与礼来共同开发的PD-1/TIGIT双抗亦是起于战略合作中。

　　PD-(L)1+TIGIT正在成为PD-1后时代的动力引擎，有声音甚至认为是PD-(L)1企业的“标配”。站在全球视角，海外的跨国药企更早前完成了与TIGIT生物新贵们的深度捆绑，一、二梯队阵营已形成;不过仍有些企业由于布局较晚，还未实现合作捆绑。所以下一个会是恒瑞吗?还是现在进度靠前的百奥泰、华奥泰?抑或是那些PD-1企业复宏汉霖、康方生物?

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　　TIGIT魔力

　　当PD-1厮杀成红海，参与者们开始寻找新的增长点，TIGIT、LAG-3、TIM-3是业内公认的三朵金花。如果你去刨恒瑞、百济、信达、君实四家PD-1前辈的管线，至少会找到三者中的两个，甚至都是不同进度的全布局，恒瑞也不会是个例外。

　　TIGIT是其中最热的一个。过去两年，百济神州研发负责人汪来会经常对媒体提到，过去不认识PD-1可能是落伍的，未来大家一定要记住TIGIT靶点。王晓东谈到在百济管线中最寄希望的也是TIGIT靶点。

　　TIGIT是T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)共有的抑制性受体，可抑制NK细胞和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。最关键的是对TIGIT和PD-1/PD-L1双通路的阻断，能够更大程度上解除免疫细胞的抑制状态，让免疫系统发挥更强的杀伤作用。

　　2009年Genentech(基因泰克)团队发表文章，第一次揭示了TIGIT，初步证实TIGIT是一种重要的免疫抑制配体。结合同年10月的一篇论文基本揭示了作用机理。

　　国内最早的TIGIT立项开始于2015年，这一期间差不多是PD-1扎堆立项的时候，国内TIGIT立项者寥寥。药渡数据库显示，从2015年中国陆续开始有TIGIT抗体的专利申请，其中靶点相关中国专利申请人除中国药科大学外全部为外企。外企的排名分别为诺华、罗氏、Cellectis、Oncomed、BMS、默沙东。

　　2016年5月，罗氏的TIGIT药物Tiragolumab开始进入I期临床，TIGIT靶点进入明牌阶段，国内一些企业正是从这之后选择了fast follow(快速跟进)。

　　截至目前，全球范围只有四家企业的TIGIT抗体药物进入了三期试验阶段。其中进展最快的是罗氏，其Tiragolumab已于近日获得FDA授予的突破性药物资格。去年罗氏在ASCO公布了与PD-L1联用的数据，数据惊艳，也证明了TIGIT和PD-L1的联用潜力。

　　与PD-1的联用潜力一直是业内关注的重点。

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　　自成体系的第一阵营

　　罗氏和默沙东是PD-(L)1+TIGIT联用上的最顶级玩家。

　　罗氏作为TIGIT靶点的发现者，布局最为广泛，进度也最靠前。根据弗若斯特沙利文数据，罗氏早于最快的竞争对手(默沙东、Arcus)一年进入了临床3期，目前布局覆盖了包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肝癌、宫颈癌等11个适应证。在中国，罗氏也覆盖了小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌等适应证的一线治疗。

　　其阿替利珠单抗为全球首款PD-L1单抗，财报显示，2021年前三季度罗氏的阿替利珠单抗销售了27亿美元，未来该组合获批后或将带来可观的增长。

　　默沙东的PD-1+TIGIT组合为K药+vibostolimab(MK-7694)，vibostolimab是全球为数不多进入临床3期的TIGIT药物，进度前三。在PD-1市场上，默沙东的K药早已一骑绝尘，财报显示2021年前三季度K药销售额达到了125.78亿美元，位列全球畅销药前三。2021年2月，默沙东的组合获批进入临床3期，截至2021年6月30日，其PD-1+TIGIT的组合已经覆盖了小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤等多项适应证。在中国，默沙东非小细胞肺癌一线治疗临床正在进行中。

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　　抱团的第二阵营

　　都说国内PD-1厮杀成红海，实际上全球跨国药企前十基本上都有布局PD-1。即便并未参与研发，也为后期在市场上分一杯羹而选择引进。

　　诺华和礼来便是这样两位“错失者”，PD-1和TIGIT都是从外部而来或者共同研发。

　　礼来“觉醒”地似乎更早一些，2020年8月，礼来与信达扩大战略合作，获得了信达PD-1信迪利单抗在中国以外地区的独家许可。信达生物由此获得了包括2亿美元的首付款和高达8.25亿美元的开发和销售里程碑付款，及销售提成。礼来与信达共同开发的PD-1/TIGIT双抗也是基于过往的合作基础，由信达负责中国的研发，该双抗于去年7月完成了1期临床的首例患者给药。

　　此外作为授权方的信达还另有一款TIGIT单抗目前在1期临床。在国内的PD-1+TIGIT组合中，信达在研发进度上属于第一阵营。只不过在整个全球市场中，中国企业都是弱势的，只能通过与跨国大公司合作，才能实现符合眼下的收益，尤其是在PD-1这样竞争激烈的赛道中。

　　泡在小分子温水中的诺华在大分子层面也是个“错失者”。2021年初诺华用了高达22美元的交易获得了百济神州的PD-1替雷利珠单抗除中国外的一些主要地区的权益，2021年尾诺华用29亿美元获得了百济神州的TIGIT项目除中国外的一些主要地区的权益。

　　由于百济神州的Ociperlimab是全球第三款进入III期临床试验TIGIT单抗，目前“PD-1+TIGIT联合疗法”也已身处国际第一梯队，正在开展三项国际多中心III期临床试验和多项II期临床试验。从诺华的角度，虽然花了51亿美元但一年之内先后获得了PD-1和TIGIT，拿到了前排入场券。

　　而从百济的角度这一决定不可谓“思虑不深远”。

　　对百济而言，TIGIT是其第二批寄予厚望的潜力产品，地位堪比泽布替尼。在其招股书中，百济募集资金投向第一位的项目便是TIGIT产品，投入高达17.4亿元，占比超过22%。百济在TIGIT上布局了一线非小细胞肺癌、宫颈癌等9项不同适应证的临床，全球招募了2000多人入组。投入之大让业内有声音觉得授权有点“可惜”。但理性去看，百济中国的商业化才刚刚开始，国际PD-1+TIGIT竞争之激烈，也不是百济现阶段能覆盖的。

　　值得注意的是，其思虑深远在于百济笃定公司自研的TIGIT的潜力，百济此前介绍公司的TIGIT单抗在临床前研究中比罗氏的Tiragolumab活性强大约4倍。这样的笃定，让百济在交易条款中和诺华协商设置了较高的销售分成费用，比例为20-25%，一般都不超过20%。百济宁愿承担更多的临床费用，这或许因为其研发能力比商业化能力成熟太多。

　　或许由于O药销售增长的“乏力”，BMS总想扳回一局，不管是率先布局LAG-3，还是在TIGIT赛道上的疯狂加持。一方面，BMS拥有的自主研发的TIGIT单抗BMS-986207已经进入临床I/II期，另一方面BMS还在积极寻找潜力的TIGIT产品，去年5月BMS先从Agenus公司获得了后者专有的双特异性抗体项目AGEN1777(TIGIT)的全球独家授权，AGEN1777可靶向阻断TIGIT和另一个未公开的靶标。半年后又以投资方式共享了 Compugen(CGEN)公司的COM701，COM701是一款抗全新免疫检查点PVRIG(配基是PVRL2)全人源单抗，与O药联用，或再加上BMS的抗TIGIT单抗BMS-986207构成三联组合。

　　吉利德与诺华、礼来情况类似。2020年5月，吉利德和Arcus Biosciences联合宣布双方达成了一项为期10年的合作伙伴关系，以共同开发和商业化Arcus研发管线中的候选药物，其中包括创新PD-1抑制剂和免疫检查点蛋白TIGIT的抑制剂。Arcus Biosciences的AB154，是全球四家进入临床3期的TIGIT，不过PD-1并未获批。

　　GSK的PD-1和TIGIT则是从不同公司获得。其PD-1是从Tesaro收购，为全球第七个上市的PD-1，而TIGIT单抗是去年6月从iTeos Therapeutics处以15.6亿美元获得共同开发和商业化的权益，不过产品当时还处于临床I期研发阶段。‘’

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　　差一个的阵营

　　在中国，还有很多只有PD-1或者只有TIGIT的公司。

　　他们的下一步选择是“买”，这是E药经理人从几家有TIGIT在研，但无PD-1在研公司处得到的答案。他们看好TIGIT的联用潜力，而且现在PD-1容易获得。

　　从研发进度上来看，进度排名前三的百济、信达和君实都已经完成了“PD-1+TIGIT”组合的抱团。目前进入临床的TIGIT还有百奥泰的两款BAT6021和BAT6005，以及华奥泰的HB0030。这三款TIGIT也是未来两年内有可能License out的标的。

　　而处于临床前阶段的还有恒瑞、泽璟/齐鲁、康方生物、复宏汉霖、圣和药业等公司，其中恒瑞、康方、复宏汉霖手中各持有一款PD-1，齐鲁则已经启动了O药生物类似药的开发，未来这些公司将在TIGIT上作出何种选择，TIGIT会不会成为第二个引爆行业的PD-1?E药经理人将持续关注。

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