PARP抑制剂PK赛 Lynparza治疗前列腺癌或优于Zejula

　　在治疗卵巢癌方面，阿斯利康/默沙东PARP抑制剂Lynparza(olaparib，奥拉帕利)的用药标签可能比竞争对手葛兰素史克/强生的PARP抑制剂Zejula(niraparib，尼拉帕利)要窄，但在前列腺癌方面，情况可能会发生逆转。

　　根据近日在美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会(ASCO GU)上公布的PROpel 3期临床数据：在新诊断的、携带或不携带同源重组修复(HRR)基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中，与标准护理疗法Zytiga(醋酸阿比特龙)+类固醇方案相比，Lynparza+Zytiga+类固醇方案将疾病进展或死亡风险降低了34%(HR=0.66，p<0.0001)。Lynparza组患者的中位放射学无进展生存期(rPFS)为24.8个月，而对照组为16.6个月。

　　诸如Lynparza和Zejula这些PARP抑制剂，历来在携带HRR突变的癌症中效果最好。根据HRR生物标志物状态进行的预先指定亚组分析显示：(1)在携带HRR突变的患者中，Lynparza组与对照组相比疾病进展或死亡风险降低50%(HR=0.50)，Lynparza组的中位rPFS未达到，而对照组为13.9个月;(2)在不携带HRR突变的患者中，Lynparza组与对照组相比将疾病进展或死亡风险降低24%(HR=0.76)，Lynparza组的中位rPFS为24.1个月，而对照组为19.0个月

　　该研究中，大约四分之一的患者携带HRR基因改变，这大致反映了所有mCRPC患者中约20-30%携带HRR突变的真实构成。

　　尽管在非HRR突变病例的拖累下，Lynparza在整个患者群体中的rPFS益处下降至34%，但这似乎仍比Zejula在其自身3期临床试验中携带HRR改变的患者中显示的27%益处要好，在后一项3期试验中，也是与Zytiga和类固醇进行组合。

　　但值得注意的是，这2项试验有着重要的区别。一个主要的区别是，Lynparza的3期PROpel试验使用了研究人员对无进展生存期的评估，而Zejula的3期Magnitude试验中使用了盲法中心审查评估。当使用研究人员分析评估时，Zejula的益处上升到36%，但这仍然只限于HRR突变疾病。在没有HRR突变的患者中，将Zejula添加至Zytiga+类固醇方案没有提供额外的益处。

　　Lynparza还显示出延长所有患者总生存期(OS)的趋势。但到目前为止，在中期分析时的OS数据成熟度仅为29%，差异还没有达到统计学意义。此前，在3期PROfound试验中，Lynparza在先前接受过治疗的BRCA1/2或ATM基因突变mCRPC患者中显示出生存优势。

　　Zejula由Tesaro研制，GSK于2018年12月以51亿美元将Tesaro收购。根据2016年4月签订的协议，强生拥有Zejula治疗前列腺癌的独家权利。2020年，Zejula获得美国FDA批准，用于铂敏感卵巢癌女性患者的一线维持治疗，无论其生物标志物状态如何。后来，Lynparza单药疗法被批准仅限于BRCA突变患者，其在具有同源重组缺陷的更广泛卵巢癌人群中的应用需要与罗氏的Avastin(贝伐单抗)联合使用。

　　尽管如此，Lynparza仍然保持着市场领先地位，在2021年销售额达到了27.5亿美元，与去年相比增长21%，这部分得益于其在乳腺癌、胰腺癌、先前治疗的mCRPC中的额外适应症，所有这些适应症都局限于BRCA或HRR突变。相比之下，Zejula的销售额仅为3.95亿英镑(5.34亿美元)，与2020年相比增长22%。

　　随着2020年美国FDA在二线mCRPC中的批准，Lynparza成为该疾病中第一个需要生物标记物检测的分子驱动疗法。到目前为止，阿斯利康已成功将美国前列腺癌HRR检测率提高到近50%。

　　现在，Lynparza有望在前列腺癌领域获得另一个强有力的立足点，用于治疗更广泛的人群。在前列腺癌领域，强生Zejula可能仅限于HRR突变领域，该药将不得不与Lynparza进行艰苦的斗争以争取市场份额。