早发性结直肠癌越来越多 有哪些特点?要不要提早筛查?

　　根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据，结直肠癌(CRC)目前居全球发病谱第3位和死因谱第2位，分别占癌症发病和死亡总数的9.7%和9.4%。在中国，结直肠癌发病率跃居第二位，死亡率居第五位。

　　在世界范围内，早发性结直肠癌(在50岁以下的个体中诊断出的CRC)发病率呈上升趋势，已成为公共卫生领域的重点问题。

　　近日，一项关于早发性结直肠癌的全面综述在《柳叶刀-肠胃病学和肝脏病学》(The Lancet Gastroenterology& Hepatology)重磅发表，详细介绍了全球范围内早发性结直肠癌的流行病学、临床和病理特征、遗传和表观遗传学情况，以及其相关临床风险因素的新数据。同时，还提出了早期预防及筛查方法。

　　截图来源：The Lancet Gastroenterology & Hepatology

　　早发性结直肠癌的流行病学

　　在过去几十年中，全球早发性结直肠癌的发病率有所增加。

　　根据来自20个欧洲国家和地区的癌症登记数据：

　　20-29岁人群中的CRC发病率从1990年的0.8/10万人上升到2016年的2.3/10万人(2004-2016年，年百分比变化为7.9%);

　　在30-39岁人群及40-49岁人群中，发病率分别从2006年的2.8/10万人上升到2016年的6.4/10万人(2005-2016年，年百分比变化为4.9%)，以及从2005年的15.5/10万人上升到2016年的19.2/10万人(2004-2016年，年百分比变化为 1.6%)。

　　在北美洲、大洋洲和亚洲多个国家，早发性结直肠癌的发病率也都表现出增长趋势。在中国，早发性结直肠癌的发病率为6.4/10万人，年百分比变化为0.4%。

　　关于早发性结直肠癌的死亡率，各地数据趋势并不完全一致。在美国20-49岁人群中恶性结肠肿瘤的死亡率已从1999年的2.6人/10万人上升至2019年的2.8人/10万人。当按解剖部位(结肠vs直肠)分层时，在此期间，结肠恶性肿瘤的死亡率保持稳定(1999年为2.1人/10万人 vs 2019年为2.0人/10万人);相比之下，乙状结肠和直肠恶性肿瘤的死亡率从1999年的0.5/10万上升到2019年的0.8/10万人。

　　在20个欧洲国家中，20-29岁人群的死亡率没有变化。从1990年至2016年，30-39岁年龄组的死亡率每年下降1.1%，从1990年至2009年，40-49岁年龄组的死亡率每年下降2%。

　　早发性结直肠癌的危险因素

　　关于早发性结直肠癌危险因素的数据越来越多。据报道，25-42岁的女性，在体重指数为30 kg/m2或更高的女性中，早发性结直肠癌的患病风险几乎翻倍(经调整的相对危险度[RR]为1.93)。每周久坐超过14小时的女性患病风险升高68%(RR 1.68，95% CI1.09-2.63)。

　　西方饮食成分最多的人(即超加工食品含量高的饮食;81%-100%)与西方饮食成分最低的人(1%-20%)相比，患早发性晚期腺瘤的风险高57%(OR 1.67)。

　　多种不健康饮食与早发性结直肠癌风险升高有关：

　　每天饮用两份或更多份含糖饮料，风险高出1倍多(RR 2.18)。

　　每周饮酒14杯或以上，风险增加56%(OR1.56) ;

　　食用加工肉类食品最多(前1/3)的人群，风险升高56%(OR 1.56)。

　　蔬菜(风险降低50%，OR 0.40)、水果(风险降低25%，OR 0.75)、β-胡萝卜素(风险降低48%，OR 0.52)、维生素C(风险降低32%，OR 0.68)、维生素E(风险降低62%，OR 0.38)和叶酸(风险降低41%，OR 0.59)的摄入，都能降低早期结直肠癌的患病风险。

　　而每年吸烟20包或以上(在30-39岁人群中OR 4.41;40-49岁人群中OR为1.64,)、肝脏脂肪变性(30-39岁人群中OR为1.71)和甘油三酯水平升高(30-39岁人群中OR为2.00)是晚期结肠瘤变的危险因素(参照组为年龄大于50岁的平均风险女性)。

　　年龄增长(OR 1.05)和男性(OR 2.21)为早发性结直肠癌的危险因素。

　　早发性结直肠癌的发病率上升的原因

　　尽管高收入国家早发性结直肠癌发病率上升的确切原因尚不清楚，但流行病学、临床和生物学观察结果提示，采用西方生活方式的国家，早发性结直肠癌的发病率可能会上升。

　　早发性结直肠癌的发病率呈现地区差异，如美国南部和阿巴拉契亚地区有较高发病率，意大利则发病率下降，这可能反映了饮食和生活方式方面的差异。

　　有研究显示，吸烟是早发性结直肠癌的一个危险因素，但考虑到CRC发生的诱导期较长，尚不清楚这一因素是否为早发性结直肠癌的诱因。

　　早发性结直肠癌的临床与病理特征

　　早发性结直肠癌与晚发性结直肠癌的表现不同。大多数早发性结直肠癌患者都有症状，更有可能出现便血(28.8% vs 23.2%，p<0.01)和腹痛(41.2% vs 27.2%，p<0.01)，早发性结直肠癌患者偶然诊断的可能性更高(14.6% vs 5.2%，p<0.01)。

　　此外，早发性结直肠癌出现症状的时间更长(243 vs 154天)，从症状出现到诊断的延迟时间也更长(152-217 vs 29.5-87天)。

　　早发性结直肠癌更可能发生在左半结肠，且具有更具侵袭性的组织病理学。晚发性结直肠癌患者更可能患右半侧癌症(31.1% vs 20.0%，p<0.001)。

　　在早发性结直肠癌中观察到，10.0%–14.5%为粘液性组织学，2.0%–13.0%为印戒组织学，高达27.9%的癌症是低分化或未分化的。来自美国国家癌症数据库的数据显示，与晚发性结直肠癌相比，早发性疾病更可能具有粘液性或印戒样组织学(12.6% vs 10.8%，p<0.01)且组织学呈分化差或无分化(20.4% vs 18%，p<0.01)。

　　与晚发性疾病相比，早发性结直肠癌在诊断时更多为晚期。与老年患者相比，年轻患者的区域转移相对风险(RR)为1.37倍，而远处转移的相对风险为1.58倍。尽管早期发病的患者在诊断时更多处于晚期，组织学更具侵袭性，但其生存率较好。

　　在报告中，早发性结直肠癌患者经分期调整5年癌症特异性生存率优于晚发性疾病患者(局部癌症95.1% vs 91.9%，p<0.001;区域癌症76% vs 70.3%，p<0.001;远处转移21.3% vs 14.1%，p<0.001)。

　　遗传和表观遗传景观

　　1. 生殖系遗传致病变异的患病率和图谱

　　研究表明，14%-25%的早发性疾病患者存在与癌症风险相关的致病性生殖系变异。但尚无数据表明这些遗传变异的发病率在普通人群中正在增加。因此，尽管遗传综合征与相当大比例的早发性结肠直肠癌相关，但它们不一定是发病率增加的原因。

　　早发性结直肠癌患者具有广泛的致病性生殖系变异，包括与息肉病相关的变异，如APC和SMAD4，以及BRCA1、TP53和CHEK2变异等，但这些患者通常没有表现出预期的表型或预期的家族史。

　　不同研究显示，被诊断患有遗传性综合征的患者中，有19%-26%没有与所确诊的综合征一致的家族史。同样，另两组队列中，分别有19%的致病性变异患者和26%的患者没有癌症家族史。

　　2. 多基因风险

　　多基因风险与早发性结直肠癌有关，而且与早发性疾病之间的关联比与晚发性疾病之间的关联更强。

　　与50岁及以上人群相比，在50岁以下人群中，多基因风险评分最高的25%的结直肠癌风险更高(风险优势比[OR]为3.73 vs 2.92)。关联性最强的是没有结直肠癌家族史的早发性结直肠癌患者(OR 4.26，95%CI 3.61-5.01)。

　　3. 家庭风险

　　在没有明确的生殖系易感性的情况下，仍有大部分早发性结直肠癌患者有结直肠肿瘤家族史。高达33.5%的早发型患者有结直肠癌家族史。早发性疾病患者比晚发性疾病患者有CRC家族史的可能性更大(24.9% vs 16.8%)。

　　明确排除生殖系遗传综合征患者时，14.058%–16.3%的早发性结直肠癌患者的一级亲属患有CRC。这一比例还可能被低估，因为尚不清楚他们一级亲属中具有晚期腺瘤的比例。

　　4. 分子病理学

　　早发性结直肠癌具有异质性的体细胞和分子特征。研究表明，在450名50岁以下被诊断患有CRC的患者中，有43名(9.5%)患有高度微卫星不稳定性(MSI-H)肿瘤(21.5%的患者有生殖系致病性变异，9.3%的患者没有生殖系变异)。

　　在排除有遗传综合征的患者后，有研究报告在126例13-39岁的CRC患者中有37例(29.4%)患有微卫星不稳定表型的肿瘤。

　　微卫星稳定和染色体稳定的肿瘤是近二倍体肿瘤，与晚发性结直肠癌相比，在早发性结直肠癌中观察到的频率更高。据报道，年龄65岁以上，在微卫星稳定的结直肠癌患者中，早发性结直肠癌组微卫星稳定的肿瘤比晚发性疾病组更常见(46% vs 26%，p<0.01)，而且晚期肿瘤(42% vs 18%，p=0.02)更多，更多位于直肠(50% vs 23%，p=0.04)。

　　通过新一代基因组测序的研究发现，年轻和年长队列之间的基因组改变相似，除了TP53和 CTNNB1改变在最年轻的队列中更常见，而APC、KRAS、BRAF和FAM123B变体在老年人群中更为常见。

　　结直肠癌的共识分子亚型 (CMS)根据诊断时的年龄而有所不同。此外，早发性结直肠癌具有独特的表观遗传特征。研究报道，早发性结直肠癌的CpG岛甲基化表型(CIMP)患病率较低。

　　5. 肠道菌群

　　有证据表明肠道微生物组的特征与结直肠癌风险相关;然而，针对早发性结直肠癌的数据很少。研究发现，与没有具核梭杆菌种类的癌症相比，具核梭杆菌高的患者的死亡率风险达1.58倍(95% CI 1.04–2.39)。

　　大肠杆菌素也被认为与基因变化有关。研究人员将人类肠道类器官暴露于含有聚酮合酶岛的大肠杆菌中，发现其突变特征与结直肠癌相似。

　　研究还发现，在89%的结直肠癌右侧肿瘤病变和12%左侧肿瘤病变中发现了多微生物细菌生物膜，值得注意的是，远离肿瘤组织的正常粘膜也表现出与肿瘤组织类似的生物膜群落。这进一步说明，微生物组特征可能为诊断和预后提供帮助。

　　早期发现和预防早发性结直肠癌

　　1. 及时评估症状

　　从症状出现到诊断早发性结直肠癌尚存在较大的延迟，需及时做好症状评估，避免病情延误。出血是早发性结直肠癌常见的症状，痔疮尤其是出血性痔疮这样的症状不容忽视。

　　有研究发现，缺铁性贫血和便血患者早发性结直肠癌风险升高近10倍(HR分别10.81 和10.66)。美国结直肠癌服务工作组建议，所有50岁以下有不明原因出血症状或缺铁性贫血的患者接受结肠镜检查。

　　有研究团队提出了一个症状评估框架，建议在患者首次向医疗保健提供者报告后60天内完成以下步骤：(1)系统识别症状;(2) 基于指南，进行下消化道内镜分诊;(3)及时和系统随访，以鉴别诊断，处理症状;(4)出现不明原因或未解决的症状及时进行结肠镜检查。

　　2. 加强高危人群精准筛查和普通人群筛查

　　大约16%的早发性结直肠癌患者有相关的遗传综合征，另外25%的人有CRC家族史，根据美国和英国目前的筛查指南，他们可进行早期筛查。

　　根据家族史和遗传学改善对CRC高危人群的识别和管理，是减轻早发性结直肠癌负担的重要举措。 此外，确保不同专科(包括胃肠病学、病理学、肿瘤学、遗传学和外科学)之间的闭环交流有助于确保完成基因检测，以便及时采取措施，或新诊断出遗传性癌症的患者。

　　减轻早发性结直肠癌负担的另一种方法是将所有平均风险个体开始筛查的年龄提前。将筛查范围扩大到50岁以下的人群可以在早期发现癌症，甚至可以通过结肠镜息肉切除术预防CRC。

　　美国多个专业协会建议将普通人群的筛查起始年龄从50岁降低到45岁。随着这些建议的实施，确保所有符合条件的人群公平获得筛查及改善年轻人的低依从率至关重要。

　　《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》则推荐：一般人群40岁起接受结直肠癌风险评估，评估为中低风险和高风险的人群分别从50岁和40岁起即接受结直肠癌筛查。筛查方案则优先推荐结肠镜检查。

　　结语

　　总之，早发性结直肠癌发病率在全球范围内不断上升，但原因尚未完全明确。未来的研究将进一步阐明发病机制并评估是否修改针对平均风险个体的筛查方法。

　　目前主要的临床干预旨在通过对所有早发性结直肠癌个体进行早期基因组检测，或通过识别那些具有遗传综合征和对有CRC家族史的人进行筛查，并对有危险信号的人进行评估，以应对不断攀升的发病率。