O+Y强势归来！三项重点研究来袭~这篇归纳总结您确定不看？

　　近年来科技的不断发展，肿瘤治疗也从传统放化疗逐渐向精准靶向与免疫治疗不断发展。2011年，首个上市的免疫的药物CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）打开免疫治疗新大门。随着技术的不断更新与成熟，PD-1/PD-L1逐渐反超，各家纷纷下海布局，逐渐成为炙手可热的“明星靶点”，星星之火可以燎原！今天，强强联合又会碰撞怎样火花？“免疫双子星”纳武利尤单抗注射液（O药）+Y药最新战果，又是否能延续佳话？

　　O+Y首战一线ESCC，

　　面对PD-L1阳性人群有奇效

　　2021年9月，FDA就接受了O+Y加氟嘧啶和含铂化疗的补充生物制剂许可申请，用于一线治疗不可切除的晚期、复发或转移性ESCC成人患者。

　　近日，欧洲药品管理局人用医药产品委员会(CHMP)已建议批准纳武单抗O+Y用于PD-L1表达为1%或更高的不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)成年患者的一线治疗。

　　该建议基于3期CheckMate-648试验结果，试验共纳入了970名患者，并将之1:1:1随机分组，分别接受（1）每2周240mg的O药和每4周化疗（n=321）；（2）每2周3mg/kg的O药和Y药1mg/kg每6周一次(n=325)；（3）单独化疗每4周一次(n=324)。化疗方案包括第1天至第5天800mg/m2的氟尿嘧啶和4周周期的第1天80mg/m2的顺铂。

　　该试验的主要终点包括PD-L1表达为1%或更高的患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。关键次要终点PD-L1阳性疾病患者亚群中的客观缓解率（ORR）。

　　该结果表明双联疗法(n=158)的中位总生存期(OS)为13.7个月(95%CI,11.2-17.0)与在PD-L1表达为1%或更高（HR，0.64；98.6%CI，0.46-0.90；P=0.0010)，研究组和对照组的12个月OS率分别为57%和37%。在PD-L1阳性亚组中双重免疫治疗组合与化疗的客观缓解率(ORR)分别为35%(95%CI,28%-43%)和20%(95%CI,14%-27%)。目前，标准化疗后晚期ESCC患者的中位OS约为10个月！2021年ASCO年会期间提供的其他数据显示，双重免疫治疗方案的中位PFS为2.9个月（95%CI，2.7-4.2），而化疗为5.6个月（95%CI，4.3-5.9）（HR，1.26；95%CI，1.05-1.52）。在全随机人群中，O+Y的ORR为28%（95%CI，23%-33%），而化疗组为27%（95%CI，22%-32%），几乎相同。接受免疫治疗方案的PD-L1阳性疾病患者亚组的中位缓解持续时间（DoR）为11.8个月(95%CI,7.1-27.4)，而化疗为5.7个月(95%CI,4.4-8.7)；在全随机人群中，研究组的中位DoR为11.1个月（95%CI，8.3-14.0），而对照组为7.1个月（95%CI，5.7-8.2）。

　　接受免疫治疗组合的患者中有80%经历了任何级别的治疗相关AE(TRAE)，32%的患者经历了3级或4级毒性。32%的患者经历了严重的TRAE；23%的人报告了3级或4级严重影响。18%的患者经历了导致停药的TRAE；13%的TRAE为3级或4级并导致停药。发生五例与治疗相关的死亡。

　　免疫治疗关口前移，

　　“双星”新辅助首入结直肠癌NCCN指南

　　2022.v1版结肠癌NCCN指南最近进行了更新，小编注意到，在此次更新中，在dMMR/MSH-HT4b患者中的新辅助治疗方案，与之前的化疗方案（FOLFOX和CAPEOX）相比较，此次还添加了O+Y或帕博利珠单抗（k药）！

　　除此之外，免疫治疗关口前移已经成为了流行趋势，非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌甚至膀胱癌都在今年将免疫辅助治疗纳入NCCN指南中！

　　早在2018年ESMO大会上，其O+Y治疗新辅助方案的NICHE研究就展现了惊人疗效！这是免疫治疗在肠癌新辅助治疗的首个研究，旨在探索纳O+Y用于早期结肠癌术前新辅助治疗的安全性及有效性。

　　其结果显示所有患者对术前免疫治疗的耐受性均很好，所有的患者在术前接受新辅助治疗后，都可以进行手术且手术情况良好，其中O+Y新辅助治疗100%dMMR肿瘤明显缓解，而pMMR肿瘤几乎没有缓解。

　　随访4年，O+Y疗效翻近4倍！

　　2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。基于Checkmate227研究，O+Y一线治疗PDL1≥1%的晚期肺癌患者，3年生存率为33%；PDL1阴性患者，3年生存率34%！

　　其试验结果也相继发表在2021年ASCO大会、《JournalofThoracicOncology》杂志以及SCI上，其结果显示与化疗相比，O+Y联合使用4年，无论PD-L1表达或组织学类型都可为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者提供持久、长期的总生存(OS)受益！

　　在2021年ASCO大会中，在PD-L1≥1%的患者中，O+Y组的4年中位OS为17.1个月(95%CI:15.0-20.1)，化疗组为14.9个月(95%CI:12.7-16.7)；PD-L1＜1%的患者中，O+Y组的中位4年OS为17.2个月(HR=0.64；95%CI:0.51-0.81)，单独接受化疗的患者的OS为12.2个月(95%CI:9.2-14.3)。

　　在PD-L1≥1%的患者中，O+Y组的4年更新DoR为23.2个月(95%CI:15.5-33.9)，化疗的患者DoR为6.7个月(95%CI:5.6-7.6)；PD-L1<1%的患者中，O+Y组的4年DoR为18.0个月(95%CI:12.4-33.2)，接受化疗的患者的DoR为4.8个月(95%CI:3.7-5.8)。

　　疯狂获批七大适应症！

　　2015年10月，FDA批准O+Y用于晚期恶性黑色素瘤的一线治疗。基于Checkmate069研究，O+Y一线治疗晚期黑色素瘤，有效率可达60%，17%的患者达到完全缓解！

　　2018年4月，FDA批准O+Y用于晚期肾癌的一线治疗。基于Checkmate214研究，O+Y一线治疗晚期肾细胞癌患者，有效率为42%，9%的患者达到完全缓解。

　　2018年7月，FDA批准O+Y用于经治MSI/dMMR肠癌患者，基于Checkmate142研究，O+Y二线治疗晚期MSI/dMMR肠癌患者，有效率为31%，5%患者肿瘤完全消失。

　　2020年3月，FDA批准O+Y用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者。基于Checkmate040研究，O+Y二线治疗晚期肝癌，有效率为33%，8%的患者达到完全缓解。

　　2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。基于Checkmate227研究，O+Y一线治疗PDL1≥1%的晚期肺癌患者，3年生存率为33%；PDL1阴性患者，3年生存率34%！

　　2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。不受PD-L1表达水平和组织学类型限制。基于Checkmate-9LA研究，采用三联组合，1年生存率（OS）可达63%！

　　2020年10月2日，FDA批准O+Y用于MPM的一线治疗。

　　2021年6月11日，O+Y方案获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可手术切除的、初治的非上皮样MPM成人患者。基于CheckMate743研究。与对照组中位OS分别是18.1个月vs14.1个月（HR0.74，P=0.002），2年OS率分别是41%vs27%。

　　凭实力说话，双子星凭何广覆盖？

　　一、不存在PDL1表达限制因素，实现全人群的一线去化疗！

　　以肺癌一线为例，目前K药单药能够覆盖的人群只在PDL1≥1%的晚期肺癌患者层面，且仅在PDL1≥50%的患者群中有绝对的优势，在1%-49%的患者群中，优势无统计学差异。

　　二、可以解决单免耐药问题

　　在一项回顾性分析肾癌患者案例中，研究人员发现这些患者在PD-1耐药后使用O+Y双免疗法仍然获益！在其他癌种中，比如肺癌患者在伊匹单抗联合抗PD-1对于PD-1/PD-L1耐药治疗中，患者DCR为33.3%；中位进展时间PFS为2个月，5例PR/SD患者中有4例在进展前持续受益8、12、14和16个月。黑色素瘤中，双免联合克服PD-1耐药，疗效可期！迄今为止最大的前瞻性研究。诸如此类，不胜枚举！

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